张富斌医生的科普号

正常情况下，人有46个23对染色体，21、18、13三体就是胎儿的第21对、第18对、第13对染色体比正常的2个，多出来1个，就叫XX三体。其中21三体就是唐氏综合症。任何年龄的孕妇都有可能怀上染色体异常的胎儿，但是染色体异常的发生率随着孕妇年龄的增长而明显增加，如25岁以下的孕妇中染色体异常的发生机率为1：1185，而35岁时则高达1：335，故35岁以上的高龄孕妇需做染色体检查。宁波市第一医院妇科张富斌1．唐氏筛查为可能性检查：高危人群只是说胎儿更有可能是唐氏儿，低危人群中也有可能是唐氏儿2．在全部孕妇中约有1/10的孕妇筛查是高危人群，高危人群中1~2/100是唐氏儿，也就是在孕妇中有1~2/1000是唐氏儿3．当验血筛查值大于1/270为高危人群，正常值是1/700左右。国际上标准是1/2704．唐氏筛查值是修正值。影响唐氏筛查值的因素主要有：孕妇年龄，体重、孕周，胎儿分泌的胎甲蛋白，胎盘分泌的人绒激素，药物因素，遗传因素等。保胎时吃“多利妈”使人绒激素超出正常值可能影响唐氏筛查值。确诊方法要确定胎儿是否为唐氏儿医学手段有羊水穿刺术，进行胎儿细胞染色体核型分析，及酶学检测，从而对胎儿的染色体病和代谢性遗传病作出诊断，值得一提的是，一种无创产前检测方法可以直接从孕妇外周血液中提取胎儿DNA，从而确定是否为唐氏儿。羊水穿刺术：抽取羊水,培养胎儿脱落在羊水中的细胞，检验细胞的染色体（检验胎儿的21染色体），准确率100%。抽取羊水：取20ml羊水，风险是可能感染，羊水泄露，流产，流产的可能性（概率0.1%）培养胎儿脱落在羊水中的细胞，成功率98%。4、注意事项在产前筛查时，孕妇需要提供较为详细的个人资料，包括出生年月，末次月经、体重、是否胰岛素依赖性糖尿病、双胎，是否吸烟，异常妊娠史等，由于筛查的风险率统计中需要根据上述因素作一定的校正，因此在抽血之前填写化验单的工作也十分重要。5、结果评估高危结果(1)确诊是否的确为唐氏儿准妈妈检查结果为“高危”只是表明了胎儿患唐氏儿的概率高于1/270，但并不表示胎儿就一定为唐氏儿。所以，接下来要近一步确诊胎儿是否真的是唐氏儿。确诊唐氏儿一般都用羊膜腔穿刺。羊膜腔穿刺适宜孕16～20周的孕妇。(2)唐氏儿的处理唐氏综合征还没有比较有效的治疗方法，最好是终止妊娠。低危结果(1)确诊是否的确为唐氏儿一般而言，唐氏结果是低危只是表明胎儿患唐氏综合征的风险较低。但筛查结果是由多方面的因素共同决定的，可能引起误差，最好采血排除遗传性的呆傻疾病。(2)坚持孕期检查坚持做其他孕期检查，准确了解胎儿的发育状况。综合症状唐氏患儿具有严重的智力障碍，伸舌样痴呆、生活不能自理，部分患儿伴有复杂的心血管等疾病，需要家人的长期照顾，会给家庭造成极大的精神及经济负担。谁会生出“唐氏儿”？唐氏综合征是一种偶发性疾病，所以每一个怀孕的妇女都有可能生出“唐氏儿”。生唐氏儿的几率会随着孕妇年龄的递增而升高。（30岁以上的怀孕妇女生出唐氏患儿的几率成倍增加）如何筛查？一般来说，做唐氏筛查时检查前一天晚上12点以后禁食水，第二天早上空腹来医院进行检查（空腹不是必须的）。另外，检查还与月经周期、体重、身高、准确孕周、胎龄大小有关，最好在检查前向医生咨询其他准备工作。筛查包括抽取孕妇静脉血，以及超声指标NT（颈背半透明膜厚度）或甲型胎儿蛋白（AFP）和绒毛促性腺激素（HCG）和游离雌三醇（uE3）和抑制素A（Inhibin A）（中期四项）的指标，结合孕妇预产期、体重、年龄和采血时的孕周，计算出“唐氏儿”的危险系数，这样在假阳性率5%时，可以查出80%以上的唐氏儿。1、产前筛查在母血清产前筛查多项指标的检测中，一般采用放免、酶免，时间分辨免疫荧光法，化学发光方法。由于放免、酶免结果变异较大，一般多采用时间分辨免疫荧光法和化学发光法。2、无创DNA检测基因检测手段应用于产检，该技术2010年开始进入临床。原理很简单，胎儿的细胞通过胎盘会渗透到母血中，被母体免疫系统破坏，胎儿的DNA就会残留下来。抽5ml的母血，就足够检测出胎儿的DNA。

子宫肌瘤、卵巢囊肿、宫颈上皮内瘤变、瘢痕憩室作为高龄女性备孕路上的“四大拦路虎”，临床医生该如何应对？宁波市第一医院妇科张富斌一、子宫肌瘤子宫肌瘤为女性常见的生殖道良性实体瘤，发生率随年龄增长而升高，于40岁左右达高峰。常见的临床表现包括月经异常、贫血、盆腔痛等。虽然子宫肌瘤的患者大多都能自然受孕，但文献报道此类患者具有较高的自然流产、早产、前置胎盘、胎盘早剥、胎位不正、剖宫产、产后出血和产科子宫切除发生率。基于上述情况，妊娠与子宫肌瘤的问题需要恰如其分的处理。1.1子宫肌瘤对妊娠的影响子宫肌瘤在育龄妇女中发病率1.6%～10.7%，其占女性不孕原因的1%～3%，可能导致不孕率5%～10%，导致复发性自然流产率7%。通常认为，黏膜下或肌壁间肌瘤影响受孕的原因可能是限制妊娠的子宫形状，而子宫弥漫性多发肌瘤者容易不孕，即便体外受精-胚胎植入成功率也较低，易发生流产。1.2子宫肌瘤手术指征孕前超声评价是最有效的监测手段，注意观察肌瘤的大小、数量、位置，特别注意特殊部位的肌瘤。妊娠期间，有时肌瘤可发生相应变化如出血、变性、坏死，从而影响妊娠结局。然而，对于子宫肌瘤剔除术后妊娠子宫临产前后发生破裂，主要与肌瘤的部位和手术的具体术式有关。有开腹子宫肌瘤剔除术史的孕妇子宫破裂风险增加1.7%，而有腹腔镜下子宫肌瘤剔除术史者妊娠后子宫破裂风险增加0.5%，大多认为既往子宫肌瘤剔除术中穿透内膜的妊娠妇女存在阴道分娩禁忌，孕期管理同有剖宫产史的孕妇。宫腔镜下子宫肌瘤剔除史的妊娠妇女子宫破裂极少见，除外既往操作过程中有子宫穿孔史者。至于妊娠间隔，如肌壁间肌瘤穿透子宫内膜，一般建议避孕间隔2年，而肌瘤剔除未穿透内膜者一般建议避孕1年，宫腔镜下手术者一般建议避孕时间6个月，带蒂的子宫肌瘤剔除者术后即可准备妊娠。因此，合理选择病人很重要。推荐手术适应证：(1)子宫肌瘤排除其他原因的不孕者或反复自然流产者。(2)子宫黏膜下肌瘤较大改变宫腔形态者。(3)巨大子宫肌瘤(包括浆膜下肌瘤)，因于孕期容易发生肌瘤变性，建议孕前处理。二、子宫瘢痕憩室剖宫产瘢痕憩室发生率为4%～9%，临床表现以月经淋漓不尽、慢性下腹痛、继发不孕为主。经阴道超声对其诊断率高，宫腔镜检查可确诊。再生育使得瘢痕憩室是否需孕前手术成为目前争议性话题，而能否妊娠及妊娠安全性是患者最为关心的问题。2.1瘢痕憩室对妊娠影响瘢痕憩室造成不孕可能与残存的经血影响宫颈黏液和精子的运输以及受精卵的植入有关。瘢痕憩室存在时可加重胎盘异常附着的严重程度，常见病理表现为胎盘与肌层间蜕膜发育不良或缺失，发生绒毛植入肌层现象。瘢痕妊娠发生率增加，与剖宫产次数呈正比。有研究报道，非孕期子宫瘢痕憩室深度与残留肌层厚度比值，评估再次妊娠孕晚期子宫瘢痕分离发生率，认为比值0.785预测子宫瘢痕分离敏感度71%，特异度94%;当比值1.3035，超过50%患者孕晚期可发生子宫瘢痕分离。子宫破裂多发生于宫缩发动后，大的瘢痕憩室(瘢痕处残留肌层厚度2.5 mm)和小憩室(即残留肌层厚度>2.5 mm)发生子宫破裂风险分别为42.9%和5.3%，当然两者的相关性目前国际上尚未达成共识。2.2瘢痕憩室手术指征瘢痕憩室的手术治疗结局多集中于妇科症状的改善，对于再生育结局的研究较少。因此，目前针对备孕妇女的瘢痕憩室选择手术大多因阴道流血淋漓不尽影响受孕率而进行。2.3手术方式和操作注意点手术方式包括以下几种：(1)宫腔镜手术，适于轻度瘢痕憩室，行憩室成形术，对阴道异常流血治愈率可达80%以上，对于憩室残留肌层厚度5 cm的卵巢囊肿建议每年超声检查，并结合症状及相关肿瘤标志物如CA125等综合判断，对于持续存在的直径>7 cm的卵巢囊肿，多主张外科手术处理。3.3手术方式和操作注意点腹腔镜下囊肿剔除手术是目前常用且经典的术式，但在施行囊肿剔除时尤其要注意卵巢功能的保护。使用双极电凝或单极电凝止血往往影响剩余卵巢组织的排卵功能。因此，对于有生育要求者主张卵巢创面缝合止血，尽可能保留剩余卵巢的功能。四、宫颈上皮内瘤变宫颈上皮内瘤变CIN好发年龄30岁左右，不适当的CIN处理可能增加宫颈癌的发病风险，抑或过度处理可导致相应并发症发生并影响妊娠结局如继发不孕、流产、早产等。高龄备孕的部分人群可能是既往有CIN病史或既往曾因CIN已行宫颈锥切术。因此，对CIN采取科学合理的处理是使得有生育要求的妇女利益最优化。4.1 CIN及CIN术后对妊娠的影响CIN本身并不影响妊娠，队列研究和回顾性研究了延迟治疗CIN女性的安全性。浸润性宫颈癌的发生率在孕期相对较低，发展中国家发生率约为1.2/万。妊娠无证据表明对宫颈浸润癌的预后有不利影响。两项大荟萃分析表明，CIN手术后与不良妊娠结局相关联。4.2 CIN手术指征CIN孕前治疗重点在于排查宫颈浸润癌。CIN标准化诊断程序是“细胞学-阴道镜-组织病理学”。因此，对于阴道镜检查结果满意的CIN2、CIN3患者，在除外浸润癌之后，可选择孕前暂不处理。而对于阴道镜检查结果不满意的CIN2、CIN3患者，由于有高达7%的病例存在隐匿性浸润癌，可在诊断性宫颈锥切时发现，目前多推荐采用诊断性宫颈锥切手术。若已进展为浸润癌者，仅对于ⅠA1期者可实施保留生育功能的锥切术，但切缘需阴性。4.3手术方式及操作注意点宫颈锥切术包括冷刀锥切和LEEP，应尽量保持标本的完整性，小心操作，减少电器械对组织边缘的影响。锥切形状和深度需与病灶大小、形状和瘤变部位相适应。大样本研究结果表明，宫颈锥切术后妊娠早产率17.2%，而未手术者早产率6.2%。宫颈锥切深度达1.5 cm，其早产和极度早产风险均可增加2倍;当锥切深度超过2 cm，早产高风险增加近5倍(RR4.91，95%CI 2.06～11.68);小锥切早产风险相对小(例如锥切深度1.0～1.2 cm，RR1.54，95%CI1.09～2.18)。还有研究发现，宫颈重复治疗是早产的独立危险因素，宫颈多次锥切有增加严重不良妊娠结局的风险，1次宫颈锥切围产儿死亡率增加2.8倍，2次宫颈锥切早产风险增加10倍。因此，操作注意点在于避免不必要的深度锥切和重复锥切。

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子宫肉瘤约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，子宫体恶性肿瘤的3%~7%。因其罕见和组织病理学的多样性，目前仍缺乏最佳治疗方案和与不良预后相关的危险因素的共识。 子宫肉瘤的亚型有：平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤（ESS）、子宫腺肉瘤和癌肉瘤。肿瘤分期是子宫肉瘤最重要的预后因素。长期使用他莫昔芬可使子宫肉瘤的发病风险增加3倍。有因其他部位肿瘤的放射治疗引起继发肉瘤的病例报道。宁波市第一医院妇科张富斌 无论是超声检查还是正电子发射计算机断层显像（PET）扫描，在术前都难以分辨平滑肌肿瘤的良恶性。磁共振弥散加权成像（DWI）对肿瘤的部位和定性有帮助，但结果尚待证实。癌肉瘤和腺肉瘤的患者比其他肉瘤患者的年龄明显为大。1、分期 2009年起开始实施子宫肉瘤新的国际妇产科联盟（FIGO）分期（见表1）。而癌肉瘤的分期仍沿用子宫内膜癌的分期标准。2、平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤被认为是真正的肉瘤。2.1 临床特征 平滑肌肉瘤是最常见的子宫肉瘤。大约每800例子宫平滑肌肿瘤中发生1例平滑肌肉瘤，发病年龄常＞40岁，症状包括异常阴道出血（56%）、盆腔包块（54%）和（或）盆腔疼痛（22%）。其症状、体征与极为常见的平滑肌瘤相近，故术前鉴别诊断困难。尽管平滑肌肉瘤患者罕有表现为肿瘤快速增长，但在未用激素替代治疗的绝经后妇女如出现子宫肌瘤肿瘤增大，应该考虑到恶性的可能。2.2 病理特征 大体标本多为单发的巨大肿块。典型的平滑肌肉瘤外观为质地疏松的肿块，平均直径10cm（仅有25%直径＜5cm）。肿瘤切面质软、膨出、鱼肉状，常见坏死灶、易出血，缺乏平滑肌瘤明显的漩涡状结构。镜下表现为明显的细胞富集、严重的核异型、活跃的有丝分裂相（常＞15/10HPF）（图1）。其他临床病理特征包括：多发于围绝经期或绝经后期、病变累及子宫外、巨块（直径超过10cm）、包膜侵犯、坏死以及常见的异常有丝分裂相。上皮样平滑肌肉瘤和黏液样平滑肌肉瘤是两个罕见的变异类型，这两个特殊类型缺乏常见平滑肌肉瘤梭形细胞的镜下特征，核异型性较轻微，有丝分裂相也常＜3/10HPF，诊断较为困难。上皮样平滑肌肉瘤中可能无坏死灶，黏液样平滑肌肉瘤的常见特征是细胞数目减少。包膜受侵是这两种肉瘤的主要诊断依据。 平滑肌肉瘤的鉴别诊断包括组织学特征和生长方式类似恶性肿瘤的良性平滑肌肿瘤，也包括非典型性平滑肌肿瘤（即恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，STUMPs）（表2）。以往的WHO诊断标准常将这些变异型的平滑肌瘤误诊为“高分化”或者“低级别”的平滑肌肉瘤。2.3 免疫组织化学和分子生物学 平滑肌肉瘤通常表达平滑肌组织的标志物，比如连接蛋白（desmin）、钙调节蛋白（h-caldesmon）、平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）等。但是，上皮样平滑肌肉瘤和黏液样平滑肌肉瘤这些标志物的表达较低。平滑肌肉瘤也常表达CD10（子宫内膜向间质分化的标志物）以及上皮性标志物，如角质蛋白（keratin）和组织上皮膜抗原（EMA，更常见于上皮样平滑肌肉瘤）。约30%~40%的平滑肌肉瘤表达雌、孕、雄激素受体。虽然有报道称，某些子宫平滑肌肉瘤有c-Kit的免疫表达活性，但目前尚未发现c-Kit相关的基因突变。 与良性平滑肌肿瘤相比，Ki67在子宫平滑肌肉瘤中的表达水平更高。p16在子宫平滑肌肉瘤中也为高表达，且有望成为区分子宫平滑肌肿瘤良恶性的免疫学指标。 绝大多数的子宫平滑肌肉瘤呈散发性。携带延胡索酸水化酶种系突变的患者发生子宫平滑肌肉瘤和子宫平滑肌瘤的风险高。子宫平滑肌肉瘤表现出复杂的染色体结构异常和极度易受干扰的基因调控，这可能是多基因缺陷累积的结果。2.4 预后 即使在诊断时病变局限于子宫体，平滑肌肉瘤仍然预后不良。复发率53%~71%。40%首次复发在肺部，13%首次复发在盆腔。5年生存率为15%~25%，中位生存期10个月。Ⅰ期患者的5年生存率为51%，Ⅱ期患者为25%，出现了盆腔外转移的患者均于5年内死亡。 影响预后的因素尚缺乏一致性结论，可能包括：患者年龄、临床分期、肿瘤大小（直径＞5cm）、包膜情况（压迫型或侵犯型）、有无坏死、有丝分裂率、细胞核异型性程度以及血管浸润等。 包括p53、p16、Ki67和Bcl-2在内的辅助指标也可用于预测平滑肌肉瘤的预后。将肿瘤大小、有丝分裂指数、Ki67和Bcl-2等指标结合起来，可将平滑肌肉瘤患者分为两组：预后较差的一组患者肿瘤直径10cm、有丝分裂相20/10HPF，10%的肿瘤细胞核表达Ki67，Bcl-2阴性；预后相对较好的一组肿瘤直径较小、有丝分裂相＜20/10HPF，＜10%的肿瘤细胞核表达Ki67，Bcl-2表达阴性或阳性。2.5 治疗 治疗方法为经腹全子宫切除术，如果肿瘤累及子宫外，则行减瘤术。是否切除卵巢和淋巴结存在争议。早期平滑肌肉瘤的绝经前患者可考虑保留卵巢。两项研究对平滑肌肉瘤患者进行了淋巴结切除术，发现淋巴结转移的发生率分别为6.6%和11%。在第1项研究中，淋巴结阳性患者的5年生存率为26%，而淋巴结阴性患者则为64.2%。辅助治疗能否提高生存率尚不能肯定。放射治疗可能对控制局部复发有帮助。晚期或复发患者可联合阿霉素或者多西他赛、吉西他滨化疗，反应率27%~36%。一些肿瘤可能对激素治疗有效。他比特啶（trabectedin）等靶向治疗已用于晚期或者转移性平滑肌肉瘤的治疗，并取得了较好的疾病控制率。3、非典型性平滑肌肿瘤（恶性潜能未定平滑肌肿瘤，STUMP） 当子宫平滑肌肿瘤出现了一些可疑的组织学特征如坏死、核异型或者有丝分裂相，但并未达到平滑肌肉瘤的全部诊断标准时，可将其诊断为非典型性平滑肌瘤（STUMP）。然而，这一诊断应尽量少用。绝大多数诊断为非典型性平滑肌瘤（STUMP）的患者预后良好，但需要密切随访。4、子宫内膜间质肿瘤 占所有子宫肿瘤的比例不到1%，但却是第二常见的子宫间质性肿瘤。常表现为大块或者单一的肌壁间肿瘤。根据肿瘤边界的类型分为良恶性：肿瘤边界清楚的为良性间质性结节，而出现了肌层浸润和淋巴脉管浸润的为肉瘤。最新的WHO分类标准根据肿瘤与增殖型子宫内膜间质的相似度将间质肉瘤进一步细分为以下3个类别：（1）低级别子宫内膜间质肉瘤。（2）高级别子宫内膜间质肉瘤。（3）未分化子宫内膜间质肉瘤。4.1 低级别子宫内膜间质肉瘤 低级别子宫内膜间质肉瘤的高发年龄为40~55岁，超过一半患者发病时处于绝经前。部分病人同时患有卵巢多囊性疾病，有雌激素或者他莫昔芬的治疗史。临床表现常为异常子宫出血、盆腔疼痛和痛经，多达25%的患者无明显症状。盆腔内扩散最常累及卵巢，高达1/3。 显微镜下见子宫内膜间质肉瘤由分化良好的子宫内膜间质细胞组成，仅有轻度的核异型性，并以侵犯肌层的淋巴脉管间隙为特征（图2）。肿瘤细胞的坏死少见。 CD10在低级别子宫内膜间质肉瘤的肿瘤细胞中呈强阳性表达，平滑肌肌动蛋白通常也为阳性，连接蛋白（desmin）不常表达（30%），而钙调节蛋白（h-caldesmon）和组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）则为阴性。雌激素受体（仅亚型）、孕激素受体、雄激素受体和WT-1呈特异性阳性，高达40%的病例表达细胞核的-catenin。最常见的细胞遗传学异常是反复出现的7号染色体和17t(7;17)(p15;q21)的异位，由此导致了JAZF1和SUZ12的核融合（命名为JJAZ1）。这一核融合可以用荧光原位杂交法和逆转录聚合酶链反应检测出来。 低级别子宫内膜间质肉瘤生长缓慢，预后良好。特征性表现是肿瘤的晚期复发，即使在Ⅰ期患者也如此。因此，需要进行长期随访。约1/3的患者出现复发，最常见于骨盆和腹腔，也可见于肺部和阴道。临床分期是最重要的预后指标。多因素方差分析时，手术分期一旦超过Ⅰ期，则提示预后不良。Ⅰ期和Ⅱ期患者的5年生存率为90%，而Ⅲ期和Ⅳ期患者为50%。 低级别子宫内膜间质肉瘤的主要治疗手段是手术，即全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。肿瘤对激素通常敏感，保留卵巢的患者有非常高的复发率（可达100%）。淋巴结切除可能并无必要。其他治疗包括辅助性放疗，以及孕激素、芳香化酶抑制剂等激素治疗。不推荐进行激素替代治疗（HRT）。4.2 高级别子宫内膜间质肉瘤 罕见，肿瘤的生物学行为和预后介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间。发病年龄28~67岁（平均50岁），常表现为异常阴道出血、子宫增大或盆腔包块。 肿瘤外观为宫腔内的息肉样赘生物或者肌壁间结节。直径可达9cm（平均7.5cm），诊断时常伴有子宫外侵犯。切面鱼肉状，合并广泛出血和坏死。镜下见肿瘤主要由高级别的圆形细胞组成，有时可见低级别的梭形细胞成分（主要是纤维黏液样肉瘤）。有丝分裂相活跃，通常＞10/10HPF。偶尔也可见灶性的低级别子宫内膜间质肉瘤。CD10、雌激素受体和孕激素受体在高级别子宫内膜间质肉瘤组织中不表达，但cyclin D1呈弥散的强阳性（＞70%的细胞核表达）。c-Kit也常为阳性而DOG1则为阴性。在高级别子宫内膜间质肉瘤中，t(10;17)(q22;p13)会特征性地引起YWHAE-FAM22的基因融合。 与低级别子宫内膜间质肉瘤相比，高级别子宫内膜间质肉瘤的复发率更高，复发时间更早 （常＜1年），患者更可能死于该病。激素治疗对晚期或者复发患者无效，其应该接受放化疗。4.3 未分化子宫内膜肉瘤 罕见，多为绝经后妇女（平均60岁），症状包括绝经后阴道出血，或者表现为子宫外转移病灶的症状和体征。约60%的患者诊断为晚期（Ⅲ、Ⅳ期），预后非常差（生存期少于2年）。诊断该病需具备：肌层浸润、核异型明显、有丝分裂相活跃和（或）肿瘤细胞坏死，缺乏向平滑肌或子宫内膜间质分化的证据。肿瘤的组织学外观更像是癌肉瘤的间质部分，而不是典型的子宫内膜间质肿瘤。CD10的阳性程度不等，雌、孕激素受体的表达为弱阳性或者阴性。治疗包括全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术，以及辅助性的放疗和（或）化疗。5、腺肉瘤 苗勒管腺肉瘤占所有子宫肉瘤的5%~10%，是一种具有低度恶性潜能的混合性肿瘤，由良性的腺上皮和低级别肉瘤紧密混合而成，肉瘤常为子宫内膜间质成分。肿瘤主要发生在绝经后妇女（平均58岁），但在青春期或者年轻女性也有发生（30%）。绝大多数的腺肉瘤来源于子宫内膜（包括子宫下段），少数发生于宫颈管内膜（5%~10%）以及子宫外部位。 腺肉瘤外观为息肉样肿瘤，直径约5~6cm（1~20cm），肿瘤占据子宫腔，并使宫腔膨大。 镜下见致密的环绕腺体的基质成分，形成腺体周围富含细胞的袖口状结构（图3）。高分化肿瘤可能仅有轻度的核异型性，间质成分中的有丝分裂相少见或者消失。这种特征性的袖口状结构有助于鉴别诊断腺肉瘤和与其相对应的更为罕见的良性肿瘤——腺纤维瘤。在10%~15%的病例中可以发现异源性的间叶成分（常为横纹肌肉瘤）。大约25%~30%的患者在5年内出现阴道或者盆腔复发，几乎仅见于有子宫肌层浸润和肉瘤成分过度增生患者。约15%的患者出现肌层浸润，但仅有5%为深部浸润。如果肉瘤成分过度增生（约占8%~54%），则肿瘤的体积可能更大，外观鱼肉状、出血，并且切面有坏死灶，比肉瘤成分少的腺肉瘤更容易侵犯肌层，镜下可见单纯的肉瘤成分，至少占到肿瘤的25%，通常为高级别，不含腺体成分。 肉瘤成分过度增生的腺肉瘤会表达更强的细胞增殖相关标志物（Ki67和p53）；细胞分化相关的标志物（CD10和孕激素受体）则在常见腺肉瘤中更高表达。如果没有肌层浸润和肉瘤成分过度增生，腺肉瘤的预后远较癌肉瘤为好；但仍有25%的腺肉瘤患者死于该病。复发的病灶通常仅为间叶成分。5%的患者出现远处转移，绝大多数为单纯的肉瘤成分（70%）。治疗方案为经腹全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。6、癌肉瘤 又名“恶性苗勒管混合瘤”，有两种独特的肿瘤组织混合构成，即恶性的上皮性和间叶性成分（图4）。患者平均年龄约为70岁（约40~90岁）。临床表现类似于子宫内膜癌，常表现为阴道出血，也常见脱出宫颈口的息肉样肿物。 除非另有说明，癌肉瘤的上皮性成分是指浆液性癌，其中约2/3为高级别，约1/3为子宫内膜样癌。组织学分级G1和G2各占10%，80%为G3。癌肉瘤的同源性成分常为无明显分化的梭形细胞肉瘤，很多与纤维性肉瘤和多形性肉瘤相似。最常见的异源性成分为恶性软骨或者骨骼肌组织，组织学与多形性横纹肌肉瘤或者胚胎性横纹肌肉瘤相似。 癌肉瘤预后差，5年总体生存率约30%，Ⅰ期患者（病变局限于子宫体）约50%。手术病理分期是最重要的预后指标。出现异源性成分是FIGO Ⅰ期患者预后不良的指标。其他预后指标包括癌肉瘤和肉瘤成分的组织学分级、肉瘤成分占肿瘤的百分比、肌层浸润深度和淋巴脉管间隙的浸润。 癌肉瘤的扩散方式与高级别子宫内膜癌类似，早期肿瘤的治疗可参照子宫内膜癌的治疗方法，首次手术包括全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结切除术；也有人提倡切除大网膜。手术的目标是满意的肿瘤细胞减灭术，手术的彻底程度与总体生存率相关。 与放疗相比，接受联合化疗的患者复发率可能更低。癌肉瘤常发生在有多种内科疾病的老年患者。目前尚无理想的化疗药物。异环磷酰胺和顺铂是可选择的药物。目前正在进行比较异环磷酰胺-紫杉醇和卡铂-紫杉醇两种方案对晚期和复发患者治疗效果的研究。放疗仅能控制盆腔病变。7、肉瘤的随访 应根据复发风险制定随访方案。随访时需要排除常见的肺部转移和局部复发。需要注意的是，可能有些可以手术切除的早期转移病灶毫无症状。低级别肉瘤患者可在第1个3~5年每4~6个月随访1次，随后可以每年复诊1次。高级别肉瘤患者在第1个2~3年每3~4个月随访1次，第2个2~3年每年2次，随后每年1次。8、指南和个人看法8.1 FIGO首个子宫肉瘤完整指南 以前4版FIGO指南都没有关于“子宫肉瘤”的内容。这是本版指南新增的内容。在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，是把子宫肉瘤和子宫内膜癌一起置于子宫肿瘤的指南中，关于子宫肉瘤的内容非常简单。故这是第一个比较全面、详细的子宫肉瘤诊治指南，对临床有较大的指导意义。应该指出的是，由于子宫肉瘤罕见，难以进行前瞻性对照研究，指南的推荐多参考回顾性资料及专家意见，并没有高等级的循证医学证据支撑。8.2 子宫肉瘤诊断的特殊性 由于子宫肉瘤症状和体征没有特异性，没有敏感的肿瘤标志物，影像学诊断特异性不高，术前往往难以做出子宫肉瘤的诊断，多数是术中甚至是术后病理才诊断。这种情况多见于行“子宫肌瘤”剔除术保留子宫的患者，涉及到很棘手的补充治疗问题。因此，临床医生应该保持警惕，比如：从病史上肌瘤结节快速增大，检查时结节质地较软，超声和MRI影像有异常，术中剖视 “肌瘤”切面呈鱼肉状、有坏死灶等，术中冰冻等多环节把关，尽量减少术后才意外发现子宫肉瘤的情况。 作为临床医生，需要在保留器官和根治疾病两者之间取得平衡。8.3 子宫肉瘤的处理及预后 因子宫肉瘤组织类型较多，现总结了一个简表，便于查阅（表3）。

女性绝经在整个生物界中是很特殊的情况，在身体的其他器官系统功能正常时卵巢功能就已衰退，而其他动物以及男性的性腺衰退几乎与其他器官衰退同步。女性的平均绝经年龄在50岁左右，此时距离其他系统的衰竭、生命的终止还有很长的时间。目前，妇女平均寿命80岁左右，意味着妇女一生中超过1/3的时间将在绝经后度过。绝经对女性影响重大：很多女性会经历潮热、出汗、骨关节肌肉疼、失眠、情绪障碍等症状的困扰，严重影响生活质量；很多老年退行性疾病如心血管疾病、骨质疏松和脑血管疾病等是从围绝经期开始萌芽、起病。因此，绝经相关问题正越来越受到重视。 绝经激素治疗（MHT）是以雌激素补充为核心的一种疗法，是针对引起绝经相关问题的根本原因——雌激素缺乏的治疗，因此可以称之为针对病因的治疗。该疗法可以降低60岁以下妇女全因病死率39%。这是改变生活方式、饮食结构或任何一种单一治疗方法都不可能达到的效果。MHT从诞生之日起因其良好疗效，迅速得到大家的认可；但又正因为对其疗效的过分推崇，导致某种程度上的不恰当应用，积累问题到一定程度后又会陷入低谷。迄今为止MHT已经历了数次大起大落。最近一次大的风波是源于2002年7月妇女健康启动（WHI）研究的第1批数据公布。当时研究者的初步结论是该疗法不能预防心血管疾病，同时出于对乳腺癌风险方面的考虑，研究被提前终止。此后MHT进入一个“严冬”。 经过10余年的反思、总结和新的证据积累，近几年在整个国际范围内绝经相关研究发展非常迅速。自2012年以来，绝经相关的各重要学术组织相继颁布了关于MHT的指南性文件，其中影响较大的有：2012年北美绝经协会（the North American Menopause Society，NAMS）发表的《NAMS 2012 激素治疗的立场声明》、2013年国际绝经学会（Inter?national Menopause Society，IMS）制定的《国际绝经学会对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的2013版最新建议》、2013年由IMS牵头完成的《绝经激素治疗的全球共识声明》、2013年英国绝经学会制订的《英国绝经学会和妇女健康委员会对激素补充治疗的2013年声明》，当然还有我们中国自己的指南，是由中华医学会妇产科学分会绝经学组制订的《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》。这些指南基本原则一致，但又各有特色。考虑到《全球共识》是全世界主要学术团体均认可的，故首先介绍，然后再将依次介绍其他指南。 另需说明的是，各指南所用名词并不完全一致，从激素治疗（hormone therapy，HT)、激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT)到绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）均有应用，故在本文中，HT、HRT、MHT具有同样的含义，本文尊重各指南成文时所采用的名词。以笔者的个人观点，MHT应是最恰当的说法，从趋势上看也是如此。1《绝经激素治疗的全球共识声明》 目前，国际上对MHT总体评价基本一致，但在细节上尚有差异，因此，IMS在2012年秋将国际上主要的相关学术团体召集在一起，达成了一个关于MHT的共识，即只有大家都认可的内容方可写入此共识。该共识篇幅不长，对每个问题均只用短短的一两句话进行陈述。为便于理解，将该共识内容归纳如下。 1.1 关于获益 总体上对于＜60岁或绝经10年内（窗口期）的女性，MHT益处大于风险。具体来讲，对于任何年龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法；对于窗口期内有骨折高危因素的女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关性骨折；对于窗口内女性，单独应用雌激素可降低冠心病发病率和全因病死率，雌孕激素联合可降低全因病死率，但对冠心病发病率的影响证据尚不足。 1.2 关于副反应 口服MHT增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险，但对于＜60岁的女性，绝对危险低，属于罕见级别；经皮途径风险较低。50岁以上女性MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了。所增加的乳腺癌风险主要与配伍的孕激素有关，并与应用的持续时间有关。源于MHT的乳腺癌发生风险很低，并且在停止用药后风险会下降。 1.3 关于药物应用 MHT应个体化，需从女性生活质量、健康优先和个体风险因素等方面进行综合考虑（如：年龄、绝经年限，以及静脉血栓、卒中、缺血性心脏病和乳腺癌的风险）；用药剂量和持续时间应该与治疗目标和安全性相一致，并应个体化。对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT至少持续至自然绝经的平均年龄。对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选局部的低剂量雌激素治疗。单用雌激素的全身用药仅适用于已行子宫切除的女性，有子宫的女性MHT时须加用孕激素。2《国际绝经学会对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的2013版最新建议》 该建议是在其2011年版的基础上进一步修订而成。从更新周期看，这是最快的一次，侧面反映了绝经领域进展很快。 从形式看，这版与2011版相似，仍然以指导原则和利弊分析为主，再加上具体的关键信息。从内容看，这版建议与2011版总体原则一致，但更突出了以下几个方面。 2.1 获益部分 除了强调对绝经相关症状的总体改善，更强调了对骨骼的保护。以往的建议中虽然也提及骨骼保护，但远不如此次丰富。MHT对骨骼的保护从20世纪80年代就已明确并被广为接受，但是，后来的很长时间大家对MHT的关注点常着重于心血管和乳腺，对骨骼的关注反而不够。但在临床实践中因为骨质疏松症的严重后果对妇女的影响巨大，骨质疏松症实际上是广大妇女最为关注的老年退行性改变。这一版就MHT与绝经后骨质疏松症做了非常全面的阐述，对其定位也非常明确：对于具有骨折危险因素且60岁以下或绝经10年以内的绝经后女性，MHT可以考虑作为预防和治疗骨质疏松症相关骨折的一线方法。 2.2 进一步突出了“机会窗”（window of opportunity）的概念“机会窗”主要是针对MHT与心血管方面而言，该概念是近10年来本领域的重大进展之一。强调对不同年龄段女性，MHT对心血管系统的影响不同，并且就是否合并应用孕激素（有无子宫）分别分析，结论为：对于60岁以下、刚绝经且无心血管疾病迹象的女性，启动单纯的雌激素治疗可以降低冠心病的发病率和病死率。虽然雌孕激素联合应用的证据不如前者有力，但它很可能对这些较年轻的女性也具有心脏保护作用。60岁后是否继续MHT，应通过整体的风险-获益分析来决定，不过60岁以上女性应用MHT的长期随机对照研究资料较少。 2.3 乳腺癌风险 首先强调MHT相关的乳腺癌风险很低，低于生活方式引起的风险；该风险可能还与患者本身的胖瘦有关；应用时间长短是其中非常重要的一个因素，至少在MHT的最初5～7年内安全。其次，MHT相关的乳腺癌风险可能与孕激素更相关，采用微粒化黄体酮或地屈孕酮可能风险更低，关于这一点，也客观说明了目前证据尚不够充分。 2.4 针对不同用药方案分别说明获益与风险 单用雌激素与雌、孕激素联合在心血管疾病风险、乳腺癌风险方面均不同，单用雌激素更安全。雌孕激素联合时具体的用药方案：连续联合方案或序贯方案也有影响。既往我们对这两者的关注更多地着重于是否会有预期的撤退性出血，在本版建议中更说明了两者在子宫内膜癌及血栓风险方面有不同的影响。从保护子宫内膜的角度，连续联合方案优于序贯方案；但对血栓的角度，连续联合方案不如序贯方案。当然这种差异并非选择何种方案的主要考虑点，主要还应从患者的年龄、所处的绝经阶段以及是否有出血倾向等综合考虑。 2.5 涵盖的内容更广泛 从促进身体健康的角度，对生活方式包括锻炼做了详细说明。从药物治疗角度，无庸置疑MHT是重点，但该指南不仅关注MHT，对选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和其他的一些替代方案也有涉及。3《NAMS 2012激素治疗的立场声明》 WHI研究在美国进行，其造成的不良影响在美国及整个北美地区最大。即使在WHI研究结束10年后的今天，北美绝经协会针对HT的态度相对世界上其他国家和地区仍然最保守。从另一方面看，毕竟WHI是在美国进行的研究，虽然NAMS看到了其局限性，但仍然将之作为最高级别的证据，甚至是其声明的主要证据来源。另外，美国的全子宫切除的比例非常高。了解这些对我们理解2012立场声明大有裨益。 NAMS立场声明的重要特点：（1）特别区分了ET和EPT的不同收益-风险比。（2）将不同年龄和绝经后不启动HT的时机进行区别对待。在血管舒缩症状、阴道症状、泌尿系健康、骨质疏松症、心血管疾病等方面，与其他指南没有太大分歧，但在乳腺癌方面，则有所不同。在该声明中，从乳腺癌风险角度，EPT风险大于ET；使用EPT3～5年后，诊断的乳腺癌增加；不清楚与孕激素的具体种类是否有关；EPT后的乳腺癌风险与启用时距绝经的间隔有关，在绝经后很快使用EPT并达5年以上的受试者，乳腺癌HR为2.75，绝经5年以后开始HT者则不增加风险。WHI的ET分支表明，平均使用ET 7.1年不增加乳腺癌风险，浸润性乳腺癌减少6例/万人年。但是在百万妇女研究中ET研究结果不同，在绝经后5年内使用ET，乳腺癌的RR值增加，增加的绝对值为13例/万人年。两者差异的原因不详。 关于治疗期限的问题，该声明与前两个指南有很大的不同。前两者均强调不限制具体的治疗期限，只要评估结果利大于弊就可以继续使用，而该声明则根据WHI研究对乳腺癌影响的结果，建议将ET和EPT区别对待。该声明认为，综合考虑，ET的风险小于EPT。由于EPT使用3～5年后增加乳腺癌发生率及病死率，故使用时长受到限制；但ET的时限则更灵活，综合考虑女性的症状、个人意愿以及目前的收益风险概况后，允许延长ET使用时间。4 《英国绝经学会和妇女健康委员会对激素补充治疗的2013年声明》 英国这一个指南的总体精神与IMS的共识及建议都非常吻合，比如剂量强调个体化而不是一味强调最低有效剂量，关于治疗期限不应该设置主观限制，但仍有两点较为突出。 4.1 关于机会窗 该声明指出：对于小于60岁的女性，HRT的使用带来更高的获益和更低的风险；对于年龄超过60岁的女性，HRT应从低剂量开始，更适合经皮雌激素治疗。细细体会，这里的机会窗与IMS指南有一些区别，而且对于大于60岁的女性仍然给出了使用建议。这是目前为止几个指南中惟一的一个。 4.2 关于原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI） 在其他指南里虽然也指出这些患者应该采用HRT，但语气从未如此强烈，在这里直接说“POI患者必须被鼓励使用HRT”。5 《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》 中国的绝经学组隶属于中华医学会妇产科学分会，成立于2000年。中国绝经事业也受到国际大环境的影响，在艰难中起步，近年来已有长足的发展。从2002年WHI研究的首批结果发表以来，中国绝经学组先后推出了4版指南，最新为2012年成文的《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》。与国际指南相比，我们中国的指南有很明显的特点。 5.1 一贯坚持个体化、小剂量、早期治疗原则 强调应用HRT时，应“个体化用药；且应在综合考虑绝经期具体症状、治疗目的和危险的前提下，选择能达到治疗目的的最低有效剂量；可考虑应用较现有标准用法更低的剂量；对于卵巢早衰妇女，应较正常年龄绝经妇女所用药物的剂量大”。强调早期治疗，提出“在卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状后即开始给予HRT，可达到治疗的最大益处”。这样的原则在国际上则是近年来才予以明确。 5.2 明确列出适应证、禁忌证和慎用情况 这在国际上不多见。尤其是关于慎用情况，包括：“子宫肌瘤，子宫内膜异位症，子宫内膜增生史，尚未控制的糖尿病及严重高血压，有血栓形成倾向，胆囊疾病，癫痫，偏头痛，哮喘，高催乳素血症，系统性红斑狼疮，乳腺良性疾病，乳腺癌家族史”。这些都是临床处理时最困难、最棘手的问题。我们的指南对此给出明确的答案：“这些问题不是HRT的禁忌，可以应用HRT，但是在应用之前和应用过程中，应该咨询相应专业的医生，共同确定应用HRT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情进展”。 5.3 详细、务实 中国的指南详细介绍临床常用的各种药物及方案，并就各种方案的特点作了详细说明。关于HRT的流程甚至专门发表了一篇文章作为指南的补充。考虑到中国幅员辽阔，医生背景差异大，在这次新版指南中，还专门列出了名词解释，对绝经领域常用的概念作了非常明确的说明。这样的指南便于基层医生学习应用。 5.4 全面 本次新版指南不仅包括绝经激素补充治疗的内容，更突出了“绝经管理”这样一个全面的概念。对健康生活方式和身体锻炼作了非常细致的说明，不仅有饮食原则的推荐，甚至具体到“每日进食水果、蔬菜及鱼类食品”的数量这样的细节。关于运动，对于绝经女性与年轻人也有很大的不同，在指南中不仅提出运动的益处，也强调了绝经女性运动的推荐强度和频率，并特别指出“在锻炼中应尽量避免肌肉-关节-骨骼系统损伤”。 综上，中国的指南体现了具体务实的精神，便于广大医生学习应用。6 结语 目前，资讯发达，我们有机会看到更多文献，对作为读者的我们要求则越来越高，对各个结论尤其是当结论不一致时，需要谨慎解读和甄别。每个指南都有其独特的背景，在阅读时需充分考虑。例如，NAMS立场声明总体上认为ET比EPT更安全，但切不可由此推论“为HT需提前切除子宫”。总体上，NAMS支持HT的窗口期理论，其摘要部分这样指出：“从治疗目的和启动时间两方面看，总体上支持为缓解症状和具有骨折高危因素者预防骨质疏松症在绝经前后启动HT”，但是NAMS也关注到一个特殊现象，若曾有雌激素暴露中断（即绝经后过一段时间再开始HT），则对预防乳腺癌更有利。但不论是相关的研究原文，还是NAMS，都未能对此作出明确合理的解释。笔者个人认为，我们既要客观尊重这样的结果，不应回避，但也不宜将之夸大，还需要静待更进一步的研究，并同时努力得到我们中国自己的数据。但下面这句话也是我们在选择HRT治疗时机时应充分考虑的：所有结局的绝对发生风险，年轻女性均低于年长女性。

一、概述 梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种慢性传染病，临床表现复杂，几乎可侵犯全身各器官，造成多器官损害。妊娠合并梅毒发病率在国内多数地区为2‰～5‰ ［1-2］。梅毒对孕妇和胎儿均危害严重，梅毒螺旋体可以通过胎盘感染胎儿，自妊娠2周起即可感染胎儿引起流产；妊娠16～20周后梅毒螺旋体可通过感染胎盘播散到胎儿所有器官，引起早产、死胎。梅毒如未经治疗，可导致自然流产或死产（17%～46%）、早产或低出生体重儿（25%）、新生儿死亡（12%～35%）或婴儿感染（21%～33%），不良围产结局发生率为36%～81%。导致不良围产结局的因素包括：早期梅毒（特别是二期梅毒）、非螺旋体试验抗体高滴度［如快速血浆反应素环状卡片实验（rapid plasma reagin, RPR）或性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory, VDRL）滴度≥1∶16］和孕早期未及时诊治（如治疗后30 d 内分娩）［3-8］。国外研究中，对妊娠合并梅毒规范治疗，二期梅毒治疗后可预防94%的新生儿患先天性梅毒，一期梅毒和晚期潜伏梅毒治疗后可预防新生儿患先天性梅毒，如在妊娠20周内治疗，则可预防99%的新生儿患先天性梅毒［9］。国内研究中，通过及时诊断和治疗妊娠合并梅毒，99% 孕妇可获得健康婴儿［10］。【解读】 基于妊娠合并梅毒的严重危害，中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组专家经过2年反复集中讨论、研究国内外文献，在2011年7月就妊娠合并梅毒的诊断和处理取得一致意见，“妊娠合并梅毒的诊断和处理专家共识”（以下简称“共识”）在2012年《中华妇产科杂志》发表［11］。当前存在妊娠合并梅毒的诊断和处理认识不足，很多临床医生甚至研究人员对妊娠合并梅毒的诊断和处理概念不清，存在对妊娠合并梅毒患者在妊娠期过度治疗及对其所分娩新生儿过度诊断和治疗的问题［12］。根据上海535 537例孕妇和深圳159 017例孕妇梅毒筛查结果，共识指出中国妊娠合并梅毒发病率为2‰～5‰［1-2］。根据美国Parkland医院对340例妊娠合并梅毒孕妇的治疗研究结果，发现对妊娠合并梅毒进行规范治疗，二期梅毒治疗后可预防94%的新生儿患先天性梅毒，一期梅毒和晚期潜伏梅毒治疗后可预防新生儿患先天性梅毒，如在妊娠20周内治疗，则可预防99%的新生儿患先天性梅毒［9］。根据深圳对1768例妊娠合并梅毒的治疗研究，发现通过及时诊断和治疗妊娠合并梅毒，99.1%的孕妇可获得健康婴儿［10］。 二、病程和分期 梅毒螺旋体侵入人体后，经过2～4周的潜伏期，在侵入部位发生炎症反应，形成硬下疳，称为一期梅毒。出现硬下疳后，梅毒螺旋体由硬下疳附近的淋巴结进入血液扩散到全身。经过6～8周，几乎所有的组织及器官均受侵，称为二期梅毒。二期梅毒的症状可不经治疗而自然消失，又进入潜伏状态，称为潜伏梅毒。当机体抵抗力降低时，可再出现症状，称为二期复发梅毒，可以复发数次。根据病期可将梅毒分为早期梅毒与晚期梅毒。(1)早期梅毒：病期在2年以内，包括①一期梅毒(硬下疳)；②二期梅毒(全身皮疹)；③早期潜伏梅毒。(2)晚期梅毒：病期在2年以上，包括①皮肤、黏膜、骨、眼等梅毒；②心血管梅毒；③神经梅毒；④内脏梅毒；⑤晚期潜伏梅毒［3,13-18］。【解读】 大约70%的妊娠合并梅毒为潜伏梅毒［9］。潜伏梅毒感染者表现为梅毒血清学试验阳性但患者无梅毒临床表现。潜伏梅毒并不代表疾病无进展或传染性。有关诊断早期潜伏梅毒和晚期潜伏梅毒的时间规定并不一致，之前的文献规定病期在2年以内的潜伏梅毒为早期潜伏梅毒，2年以后的潜伏梅毒为晚期潜伏梅毒［3,11,15］。最近的文献规定早期潜伏梅毒指感染第1年以内的潜伏梅毒，晚期潜伏梅毒指感染1年以后的潜伏梅毒［13-14］。潜伏梅毒通常只在感染后头4年可能发生复发，感染后4年内的患者均可能有传染性。感染 4年后的晚期潜伏梅毒不易复发，但晚期潜伏梅毒可通过垂直传播感染胎儿。晚期潜伏梅毒或三期梅毒可累及全身器官系统，表现为神经梅毒、心血管梅毒、树胶肿样梅毒［19］。将早期潜伏梅毒的诊断时间缩短至1年内，提示有更多的潜伏梅毒会诊断为晚期潜伏梅毒，这些患者将需要更多的长效青霉素治疗。三、诊断 对所有孕妇在妊娠后首次产科检查时作梅毒血清学筛查,最好在妊娠早期3个月内开始首次产科检查。对梅毒高发地区孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠晚期3个月及临产前再次筛查。一期梅毒可直接从病灶皮肤黏膜损害处取渗出物，暗视野显微镜下如见活动的梅毒螺旋体即可确诊。各期梅毒均可通过血清学和脑脊液检查诊断。妊娠合并梅毒以潜伏梅毒多见，强调血清学筛查［3,13-18］。 （一）暗视野显微镜检查 早期梅毒皮肤黏膜损害处渗出物可查到活动的梅毒螺旋体。（二）血清学检查 非螺旋体试验包括RPR或VDRL，螺旋体试验包括螺旋体明胶凝集试验(TPPA)、荧光螺旋体抗体吸附试验(FTA-ABS)。非螺旋体试验或螺旋体试验可相互确诊。非螺旋体试验用心磷脂做抗原，检查血清中抗心磷脂抗体。如上述试验阳性，还可作定量试验，用于疗效判断。但当患者有自身免疫性疾病、近期有发热性疾病、妊娠或药瘾时可出现假阳性反应，进一步确诊需作螺旋体试验。螺旋体试验的抗原为梅毒螺旋体本身,以检查血清中抗梅毒螺旋体特异性抗体。螺旋体实验检测抗梅毒螺旋体Ig G抗体，感染梅毒后该抗体将终身阳性，故不能用于疗效、复发或再感染的判定。（三）脑脊液检查 包括脑脊液非螺旋体试验、细胞计数及蛋白测定等。需要脑脊液检查除外神经梅毒的情况包括：神经系统或眼部症状和体征；治疗失败；人免疫缺陷病毒（human immuneodeficiency virus, HIV）感染；非螺旋体试验抗体效价≥1∶32（明确病期1年内者除外）；非青霉素治疗（明确病期少于1年者除外）。 【解读】 非螺旋体试验抗体浓度与疾病活动性相关，抗体滴度4倍变化或稀释2倍（如从1∶16到1∶4，或从1∶8到1∶32）代表2次螺旋体试验结果差异有临床意义。同一患者的非螺旋体试验抗体滴度检测最好应用相同的测试方法（如 VDRL 或 RPR），并最好在同一实验室检测。VDRL和 RPR定量结果不能直接比较，通常RPR抗体滴度略高于VDRL者，非螺旋体试验抗体滴度在治疗后通常下降或随时间推移转阴，某些患者非螺旋体试验抗体可持续很长一段时间不转为阴性，称为“血清固定”。无论患者是否经过治疗，多数患者的螺旋体试验如TPPA终生阳性，大约有15%～25%。 一期梅毒患者在治疗后2～3年后螺旋体试验转为阴性。所以，螺旋体试验抗体滴度检测不能评估治疗反应。对螺旋体筛选实验阳性患者选择检测非螺旋体试验抗体滴度指导治疗,当病毒感染和自身免疫性疾病时非螺旋体试验(RPR或VDRL)可出现假阳性反应［13］。为达到世界卫生组织和我国卫生部根除先天性梅毒的目标，规定对所有孕妇在妊娠3个月内开始首次产科检查时筛查梅毒［7,20-21］。由于妊娠后仍然存在感染机会，共识要求对梅毒高发地区孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠后期3个月及临产前再次筛查。四、梅毒的治疗（一）一般原则 妊娠合并梅毒的治疗原则为及早和规范治疗。首选青霉素治疗有双重目的，一方面治疗孕妇梅毒，另一方面预防或减少婴儿患先天性梅毒。在妊娠早期治疗有可能避免胎儿感染，在妊娠中晚期治疗可能使受感染胎儿在分娩前治愈。如孕妇梅毒血清学试验阳性，又不能排除梅毒时，尽管曾接受过抗梅毒治疗，为保护胎儿应再次接受抗梅毒治疗。梅毒患者妊娠时,如果已经接受正规治疗和随诊,则无需再治疗。如果对上次治疗和随诊有疑问，或此次检查发现有梅毒活动征象,应再接受一个疗程的治疗［3,13-18］。【解读】 由于梅毒对孕妇和胎婴儿的严重危害，妊娠期筛查和治疗梅毒的重要目标之一是预防先天性梅毒。先天性梅毒发生与以下因素相关：（1）梅毒分期：梅毒期别越早，发生先天性梅毒几率越高，未经治疗的早期梅毒、早期潜伏梅毒和晚期潜伏梅毒患者先天性梅毒的发生率分别为50%、40%和10%；（2）治疗时机：文献报道，如距分娩30 d内治疗，先天性梅毒很难避免,新生儿生后即需驱梅治疗［22］；（3）梅毒血清抗体滴度高低：梅毒血清滴度越高,死胎产发生率越高，如果没有及时治疗,孕妇非梅毒血清抗体滴度RPR或VDRL≥1∶16者容易发生胎儿感染，RPR或VDRL≤1∶4者不容易发生胎儿感染［8］；（4）未系统产前检查:产前检查次数少及首次产前检查过晚或没有产前检查均是发生先天性梅毒的高危因素。 由于国内缺乏高质量循证医学研究结果，“共识”推荐的治疗原则和治疗方案主要依据2010年美国疾病控制与预防中心性传播疾病治疗指南、2008年欧洲梅毒治疗指南和2008年英国梅毒治疗指南推荐，并结合国内经验，指出妊娠合并梅毒不同病期的治疗与非妊娠期梅毒相似［3,11,13-17］。“共识”没有沿用国内以往推荐中“发现梅毒即开始一疗程正规驱梅治疗，妊娠晚期再行一疗程驱梅治疗”。主要基于以下考虑：（1）原推荐没有明确的研究支持；（2）原推荐存在滥用抗生素问题，不符合抗生素应用原则；（3）董悦［3］在中华妇产科学第2版梅毒治疗中已不采用“发现梅毒即开始一疗程正规驱梅治疗，妊娠晚期再行一疗程驱梅治疗”，上海市皮肤病性病医院性病研究室周平玉也提出对妊娠合并梅毒应该做有说服力的临床研究［23］；（4）为最大限度预防先天性梅毒，在“共识”中强调治疗后严格随访，对有重复治疗指征者重复治疗，“共识”中罗列了重复治疗的指征，指出“治疗后3个月如非螺旋体抗体滴度上升或未下降2个稀释度，应予重复治疗”［11］。（二）治疗方案 妊娠合并梅毒不同病期的治疗与非妊娠期梅毒治疗相似［3,13-18］。 1.一期梅毒、二期梅毒和病程不到1年的潜伏梅毒，应用苄星青霉素240万U,肌内注射，每周1次，连用2周；或普鲁卡因青霉素80万U, 肌内注射，1次/d，10～14 d。 2.病程超过1年或病程不清楚的潜伏梅毒、梅毒瘤树胶肿及心血管梅毒，应用苄星青霉素240万U, 肌内注射，每周1次，连用3周（共720万U）；或普鲁卡因青霉素80万U, 肌内注射，1次/d，10～14 d。 3.治疗神经梅毒应用水剂青霉素300万U～400万U，静脉滴注，1次/4 h，连用10～14 d,之后继续应用苄星青霉素,240万U, 肌内注射，每周1次，连用3周（共720万U）,或普鲁卡因青霉素240万U,肌内注射，1次/d，加丙磺舒片500 mg，口服，4次/d，两药合用，连用10～14 d。(三) 特殊问题 1. 对青霉素过敏者：首先探究其过敏史的可靠性，必要时重作青霉素皮肤试验。对青霉素过敏者,首选口服或静脉滴注青霉素脱敏后再用青霉素治疗［3,13］。脱敏无效时，可选用头孢类抗生素或红霉素治疗，如头孢曲松 500 mg，肌内注射，1次/d，共10 d，或红霉素500 mg，4次/d，口服，连续14 d。应该注意的是头孢曲松可能和青霉素交叉过敏，之前有严重青霉素过敏史者不应选用头孢曲松治疗或进行青霉素脱敏（目前尚缺乏头孢类抗生素经胎盘到胎儿的药代动力学及其预防先天性梅毒效果的文献），分娩后选择强力霉素治疗。 2. 吉-海反应(Jarisch-Herxheimer reaction)：吉-海反应为驱梅治疗后梅毒螺旋体被杀死后释放出大量异种蛋白和内毒素，导致机体产生强烈变态反应。表现为发热、子宫收缩、胎动减少、胎心监护暂时性晚期胎心率减速等。孕妇与胎儿梅毒感染严重者治疗后吉-海反应、早产、死胎发生率高。对妊娠晚期非螺旋体试验抗体高滴度（如RPR≥1∶32）患者治疗前口服强的松5 mg, 4次/d，共4 d,可减轻吉-海反应。 3. 产科处理：妊娠合并梅毒属高危妊娠，在妊娠期24～26周的超声检查时应注意和发现胎儿先天性梅毒征象，包括胎儿肝脾肿大、胃肠道梗阻、腹水、胎儿水肿、胎儿生长受限及胎盘增大变厚等，超声检查发现胎儿明显受累常常提示预后不良，未发现胎儿异常者无需终止妊娠。驱梅治疗时注意监测和预防吉-海反应；分娩方式根据产科指征确定；在分娩前已接受规范驱梅治疗并对治疗反应良好者，排除胎儿感染后，可以母乳喂养。 4. 其它注意事项：四环素和强力霉素孕妇禁用，需要告知应用红霉素治疗不能预防先天性梅毒。许多孕妇治疗失败与再感染有关，性伴侣必须同时检查和治疗。所有妊娠合并梅毒孕妇在治疗前应同时检查HIV及其他性传播疾病。【解读】 以上治疗推荐主要参考美国、英国和欧洲等国家或地区妊娠合并梅毒的诊断和处理指南［13-15］，并结合我国实际情况而制定。对应用非青霉素治疗者，需要充分告知分娩先天性梅毒儿的风险。对妊娠合并梅毒的治疗需要了解和重视吉-海反应，在治疗前需要知情告知，在治疗中要注意监测和预防 ［3,13-15］。梅毒螺旋体对青霉素敏感，应用青霉素治疗后基本可以治愈，有关妊娠合并梅毒的指南和主要专著均没有提出妊娠合并梅毒孕妇需要特别的分娩方式［3，13-15］。妊娠合并梅毒孕妇所分娩的婴儿，如果母亲在孕期已经接受规范驱梅治疗并对治疗反应良好者，不会在乳汁中出现梅毒螺旋体。一些患者由于在孕期应用非青霉素治疗，不能确保药物通过胎盘治愈胎儿，这种情况下，可能出现胎儿感染梅毒，母乳喂养有可能使已经治愈的产妇再次感染，所以“共识”要求需要“排除胎儿感染后可以母乳喂养”。梅毒和HIV都是性传播疾病，它们同时存在于一个病体并不少见，在120例梅毒实验阳性妇女中，5.8%(7/120)有HIV-1抗体；44例VDRL 滴度≥1∶16（表明近期感染）妇女中，2.3%(1/44)有HIV-1抗体［24］。梅毒合并HIV感染患者可以出现不同的梅毒血清学反应，这些患者的梅毒血清学抗体滴度常常稍高，也可能出现假阴性或延迟出现梅毒血清学抗体［14］。五、随访（一）孕妇的随访 早期梅毒经足量规范治疗后3个月非螺旋体试验抗体滴度下降2个稀释度，6个月后下降4个稀释度。一期梅毒1年后非螺旋体试验转为阴性，二期梅毒2年后转为阴性。晚期梅毒治疗后非螺旋体试验抗体滴度下降缓慢，大约50%患者治疗后2年非螺旋体试验仍阳性。 妊娠合并梅毒治疗后，在分娩前应每个月行非螺旋体试验，抗体高滴度在患者治疗后3个月如非螺旋体抗体滴度上升或未下降2个稀释度，应予重复治疗。低抗体滴度（如VDRL≤1∶2；RPR≤1∶4）患者治疗后非螺旋体试验抗体滴度下降常不明显，只要治疗后非螺旋体试验抗体滴度无上升，通常无需再次治疗，分娩后按非孕妇梅毒随诊［3,13-18］。（二）新生儿的随访 1. 根据妊娠合并梅毒孕妇分娩前是否诊断或有效治疗，新生儿可能有以下4种情况［13］。 第一，对妊娠合并梅毒孕妇所分娩婴儿,体检无异常发现，婴儿血非螺旋体试验抗体滴度≤4倍母血抗体滴度，若母亲符合下列情况：（1）母亲在妊娠前得到恰当治疗；（2）孕期和分娩时非螺旋体试验抗体滴度稳定地维持在低水平（VDRL≤1∶2，RPR≤1∶4），无需对婴儿进行有关临床和实验室的检测，也无需对婴儿进行治疗或选择以下方案治疗：苄星青霉素5万U/kg，肌内注射，共1次。 第二，对妊娠合并梅毒孕妇所分娩婴儿,体检无异常发现，婴儿血非螺旋体试验抗体滴度≤4倍母血抗体滴度，若母亲符合下列情况：（1）已经在分娩前1个月恰当治疗者；（2）经抗梅毒治疗后，非螺旋体试验抗体滴度降低超过4倍；（3）晚期潜伏梅毒血非螺旋体试验抗体滴度维持在低水平；（4）孕妇无梅毒复发或再感染证据者，无需对婴儿进行有关临床和实验室的检测。上述婴儿也可选择单纯观察或以下治疗：苄星青霉素5万U/kg,肌内注射,共1次。 第三，对妊娠合并梅毒孕妇所分娩婴儿,体检无异常发现，婴儿血非螺旋体试验抗体滴度≤4倍母血抗体滴度，若母亲符合下列情况：（1）患梅毒而未经治疗或未恰当治疗者；（2）产前1个月内开始梅毒治疗者；（3）妊娠期应用非青霉素疗法治疗者；（4）经抗梅毒治疗后，非螺旋体试验抗体滴度未获预期降低或升高者；（5）缺乏充分抗梅毒治疗证据者。符合上述条件婴儿的检测包括：脑脊液检查，长骨X线检查和血液常规检查。上述检查诊断或高度怀疑先天性梅毒的患儿需要进行以下治疗，方案一：水剂青霉素，出生7 d内，5万U/kg， 1次/12 h，静脉滴注；出生7 d后，5万U/kg， 1次/8 h，静脉滴注，连续10 d。方案二：普鲁卡因青霉素，5万U/kg，1次/d，肌内注射，连续10 d。方案三：苄星青霉素，5万U/kg，肌内注射，共1次。 第四，诊断或高度怀疑先天性梅毒的依据：（1）先天性梅毒的临床症状和体征；（2）从病变部位、胎盘或脐带处找到梅毒螺旋体；（3）体液抗梅毒螺旋体IgM抗体(+)；（4）婴儿血非螺旋体试验抗体滴度较母血增高4倍以上。对诊断或高度怀疑先天性梅毒患儿的检查项目：脑脊液检查；血常规检查；根据临床需要做其他检查，如长骨X线检查、胸片、肝功能检查、颅脑超声、眼底检查和脑干视觉反应。对诊断或高度怀疑先天性梅毒的患儿按先天性梅毒治疗，治疗方案一：水剂青霉素，出生7 d内，5万U/kg， 1次/12 h，静脉滴注；出生7 d后，5万U/kg， 1次/8 h，静脉滴注，连续10 d。治疗方案二：普鲁卡因青霉素，5万U/kg，1次/d，肌内注射，连续10 d。 2. 新生儿随诊中其他情况的处理有以下3点。 第一，血清阳性未加治疗的婴儿于出生后0、3、6和12个月时进行严密随诊，未获感染者，非螺旋体试验抗体滴度从3月龄应逐渐下降，至6月龄时消失。若发现其滴度保持稳定或增高，则应对患婴重新检测评价，并彻底治疗。少数未获感染者，梅毒螺旋体抗体可能存在长达1年之久，若超过1年仍然存在，则该婴儿应按先天性梅毒治疗。 第二，已予驱梅治疗的婴儿，注意观察非螺旋体试验抗体滴度下降情况，该抗体滴度通常至6月龄时消失。不应选用螺旋体试验诊断婴儿是否感染，因为若婴儿已感染，尽管经过有效治疗，该类试验仍可为阳性。已经证实脑脊液细胞数增高的婴儿，应每6个月复查脑脊液1次，直至脑脊液细胞计数正常为止。如果2年后细胞计数仍不正常，或每次复查无下降趋势者，则该婴儿应予重复治疗，亦应6个月检查脑脊液1次，若仍脑脊液非螺旋体试验阳性，应予重复治疗。 第三，若治疗曾中断1 d以上，则整个疗程必须重新开始。所有有症状梅毒患儿，均应进行眼科检查。凡需作检测评估的婴儿，经评估后未发现任何需治疗指征者，则属于先天性梅毒低危对象。若其母亲在妊娠期接受红霉素治疗，或不能确保密切随诊，则婴儿予苄星青霉素5万U/kg单次肌内注射预防性治疗。 第四，新生儿期以后，发现患儿梅毒，均应作脑脊液检查，排除先天性梅毒。如考虑先天性梅毒或病变累及神经系统，可以采用水剂青霉素5万U/kg，静脉注射，1次/4～6 h，连用10～14 d。年龄较大儿童，确定为获得性梅毒且神经系统检查正常者，应用苄星青霉素5万U/kg，单剂（最大剂量240万U）肌内注射治疗。有青霉素过敏史儿童，应作皮肤试验，必要时脱敏治疗。治疗后随诊同前述［3,13-18］。 【解读】 “共识”强调对孕妇在治疗后严密随诊，这样可发现需要重复治疗的患者。治疗失败与再感染有关，强调对患者的性伴常规检查和治疗（流行病学治疗）。目前存在先天性梅毒过度诊断，并由此引起过度治疗，不但造成资源浪费，还对产妇造成巨大压力。“共识”主要根据2010年美国疾病控制与预防中心［13］性传播疾病治疗指南，并根据妊娠合并梅毒孕妇在分娩前是否诊断或有效治疗，对新生儿可能的4种情况分别处理。避免将妊娠合并梅毒孕妇分娩的所有新生儿转诊到儿科检查和治疗。指南也努力使新生儿得到合理检查和治疗，强调对先天性梅毒低危险新生儿避免常规住院输注抗生素，可以选择最简单的方案如单次肌内注射苄星青霉素预防，做好知情告知，对新生儿规范随诊和处理［11］。

几十年来，产科医师和助产士通常使用Friedman于1954年提出的产程图来协助分娩管理。几十年过去了，最近一些反映自然产程变化的循证医学研究结果陆续发表，一致的结论是Friedman产程图已经不适合当今的产科临床，建议废弃。美国国家儿童健康和人类发育研究所（NICHD）、美国母胎医学会（SMFM）和美国妇产科医师协会（ACOG）联合推荐使用新的产程进展标准来管理产程。为此，我们倡导在我国产科临床工作中推广使用正常产程和产程异常的新标准。分娩（labor）是指规律性子宫收缩导致宫颈容受、宫口进行性扩张，伴随胎儿的下降及娩出。“异常分娩（Abnormallabor）”、“难产（dystocia）”以及“滞产（failure to progress）”用于描述产程异常的情况，是临床常用的描述但不太准确。现在，越来越多的专家，包括《威廉姆斯产科学》（第23版），均建议将产程异常最好描述为“产程延长（protractiondisorders，即低于正常进度）”或“产程停滞（arrestdisorders，即进展完全停止）”。正常分娩的评判面临3个问题：（1）临产时间的确定；（2）衡量产程进展是否正常的标准；（3）影响分娩进程的三大因素（产力、产道、胎儿）的评估。一、正常分娩的3个阶段第一产程：自规律宫缩开始至宫口开全（10cm）。由于整个妊娠期有间歇性和不规则的正常子宫收缩，而产程初期规律宫缩较轻微、稀发，故确定规律宫缩起始的准确时间非常困难，也就是说临产的时间很难确定。第一产程包括潜伏期和活跃期。潜伏期以宫口缓慢开张为特征，而活跃期以宫口快速开大为特征（每小时至少扩张1cm）。第二产程：宫口开全后至胎儿娩出（国外有不少产科机构将第二产程又分为被动期和活跃期[1]。第三产程：胎儿娩出后至胎盘娩出。20世纪50年代中期，Friedman通过评估纽约Sloane医院收治的500例初产妇产程数据而建立了正常分娩进展的标准以及分娩曲线，其分娩曲线被称为Friedman产程图或产程标准[2-3]。Friedman产程图有3个要点：（1）第一产程潜伏期至活跃期的拐点大约位于宫口扩张3~4cm时；（2）活跃期时正常宫口扩张的最低速度：初产妇为1.2cm/h，经产妇为1.5cm/h[4]；（3）第二产程延长的诊断分别为初产妇≥3h和经产妇≥1h。几十年来，该标准被用于评估和管理产妇的分娩进程发挥了一定作用。然而，在产科和麻醉实践中发现，随着人类社会的发展，婚育年龄推迟、孕妇体质量增加、胎儿体质量增大，导致分娩的自然过程发生了变化；按Friedman产程标准管理产程，大量增加了产科干预如人工破膜、硬脊膜外阻滞、缩宫素的广泛使用和器械助产的滥用等。因此，越来越多的学者对此提出了质疑：Friedman产程标准是否还适用于当今的孕产妇并指导产程管理？近年来，几项旨在建立当今孕产妇分娩曲线的大样本量研究结果陆续发布，推出了反映当今孕产妇正常分娩进展的新标准，或称为新阈值[5-7]。二、第一产程的研究Zhang等[6]通过1个安全分娩协作组获得了62415例产妇正常分娩的数据，这些数据是回顾性分析美国19个医疗中心的电子病历，条件为单胎头位、自发性临产、顺产、母儿结局良好。Zhang等[6]创建的新产程标准与Friedman产程标准比较，有以下变化：（1）新产程标准表现出潜伏期、活跃期及潜伏期进入活跃期的典型模式，宫颈扩张曲线呈逐渐上升，平滑缓慢。50％以上的产妇宫口扩张至5~6cm前，扩张速度并未达到1.2cm/h；（2）活跃期宫口急剧扩张的起始点（拐点）常常在宫口扩张≥6cm以后；（3）没有发现活跃期晚期即宫口由9cm扩张至10cm阶段出现明显的减速现象。其他研究者（如日本）新构建的产程标准也同样发现了类似的变化[7]。其实，减速期存在或缺失并没有临床意义，临床上重要的是确定分娩过程中宫口快速扩张的拐点（即活跃期的起点），但确定这一拐点非常困难。近年的数据已经清楚地表明，宫口扩张在3~6cm之间时，最小扩张速度比Friedman产程标准描述的（至少1.2cm/h）慢得多[8-9]。活跃期最慢的5％的产妇宫口扩张速度仅为0.45~0.70cm/h（初产妇）或0.50~1.10cm/h（经产妇）。无论是初产妇或经产妇，从4cm扩张至5cm需要6h以上，从5cm扩张至6cm需要3h以上；超过6cm后，无论初产妇还是经产妇，宫口扩张速度才会加速起来，一旦宫口扩张≥6cm，临床上可认为已进入活跃期。见表1[6]。1998年，Peisner和Rosen[9]研究了进入活跃期时的宫口扩张情况，得出结果，如果以宫口扩张4cm 为活跃期起点，50%的产妇都没有进入活跃期；以3cm为活跃期起点，75%产妇都没有进入；只有宫口扩张至6cm，产妇才全部进入了活跃期。NICHD、SMFM和ACOG均一致推荐6cm作为宫口扩张活跃期的起点[10-11]。越来越多的研究发现，正常情况下第一产程的持续时间，比Friedman 产程标准描述的时间更长[5,8,12-15]。Zhang等[6]发现，宫口从4cm扩张至10cm的中位时间及第95百分位时间分别为初产妇5.3h、16.4h，经产妇3.8h、15.7h[6]。而Friedman产程标准中相应的平均持续时间及第95百分位时间分别为初产妇4.6h、11.7h，经产妇2.4h、5.2h[4]。三、第二产程的研究Zhang等[6]研究发现，硬脊膜外阻滞产妇第二产程中位持续时间及第95百分位时间分别为：初产妇1.1h、3.6h，经产妇0.4h、2.0h；没有采用硬脊膜外阻滞产妇中位持续时间及第95百分位时间分别为0.6h、2.8h和0.2h、1.3h（表1）。引产、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿大小、绒毛膜羊膜炎、第一产程持续时间、产妇身高均会影响第二产程时间的长短。四、引产产妇的产程变化引产产妇潜伏期（宫口扩张＜6cm）宫口扩张1cm所需要的时间比自然临产者明显延长，甚至可耗费数小时。初产妇宫口自3cm扩张至4cm的中位时间（第95百分位时间）为引产者1.4h（8.1h）和自然临产者0.4h（2.3 h），从4cm扩张至5cm的中位时间（第95百分位时间）为引产者1.3h（6.8h）和自然临产者0.5h（2.7h），从5cm至6cm的中位时间（第95百分位时间）为引产者0.6h（4.3h）和自然临产者0.4h（2.7h）；从6cm扩张至10cm，引产者和自然临产者的所需时间相近，都非常迅速[16]。五、产程延长和产程停滞的诊断1.第一产程：（1）活跃期延长：根据新产程标准，无论产次，正常分娩宫口扩张从4cm到5cm可超过6h，从5cm至6cm可超过3h。宫口扩张的速度低于新产程标准可诊断为产程延长[6]。（2）活跃期停滞：NICHD、SMFM和ACOG的推荐标准，现已被广泛认同并使用[10-11]，活跃期停滞的诊断标准为：破膜后，宫口扩张≥6cm，宫缩良好但宫口停止扩张≥4h；如宫缩乏力，宫口停止扩张≥6h。2.第二产程：第二产程延长，既往诊断第二产程延长为初产妇第二产程≥2h（硬脊膜外阻滞者≥3h），经产妇第二产程≥1h（硬脊膜外阻滞者≥2h）[17]。然而，新产程标准表明，顺利阴道分娩的产妇第二产程大部分均超过以上的时间标准[6]。第二产程延长的诊断标准NICHD、SMFM和ACOG的推荐，现已被广泛认同并使用[10-11]，即：初产妇，第二产程≥3h（硬脊膜外阻滞者≥4h），产程无进展（胎头下降、旋转）；经产妇，第二产程≥2h（硬脊膜外阻滞者≥3h），产程无进展（胎头下降、旋转）。3.关于诊断标准的演变：归纳为3点最大的变化：（1）宫口还没有扩张至6cm，不能认为产妇已进入了活跃期。对产科医师和助产士来说，宫口扩张到何种程度算是进入活跃期非常重要，可减少不必要的产程干预，改善母胎结局。活跃期的起点：Friedman产程标准为4 cm，新产程标准为6cm。（2）正常情况下，活跃期宫口扩张速度可低至0.5cm/h。对产科医师和助产士来说，了解产程不同阶段宫口扩张速度非常重要，以便更好地管理产程，准确诊断活跃期的延长或停滞，可减少不良分娩结局。活跃期宫口扩张速度：Friedman产程标准可低至1.2cm/h；新产程标准可低至0.5cm/h。（3）应用硬脊膜外阻滞的初产妇，第二产程可长达4h。第二产程时限：Friedman产程标准为硬脊膜外阻滞下，初产妇不超过3h，经产妇不超过2h；新产程标准为硬脊膜外阻滞下，初产妇不超过4h，经产妇不超过3 h。国内同行都非常熟悉的Friedman产程标准（或产程图），在过去的几十年里确实发挥了指导作用，国内各种教科书凡是讲述正常分娩和异常分娩，也都引用Friedman产程标准。但任何事物不是一成不变的，随着大量临床实践经验的积累，循证医学的发展，人们的认识水平也不断提高。今天已经有能够更好指导临床的新产程标准产生并摆在我们面前，对此，我们应该在临床工作中采纳这个新标准，进一步在执行中观察并总结经验，使这个新产程标准能够起到减少不必要的产程干预、降低剖宫产率、保障孕产妇分娩安全的作用。同时，在产科临床科研中，只有根据国际新标准来处理正常分娩和异常分娩，我们的科研成果才能被国际同行所认可。

辅助生殖技术(ART)的重要内容之一是促排卵治疗，其应用改善了临床妊娠率，但多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征(OHSS)等并发症发生几率较高。促排卵最常用药物为克罗米芬(CC)、芳香化酶抑制剂、促性腺激素（Gn)类和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，包括激动剂(GnRH-a)和拮抗剂(GnRH-A)近年来的应用也逐渐增加。各种药物有不同的适应证、禁忌证和用药方案，另外还可使用其他促排卵辅助药物，如口服避孕药（OC）、二甲双胍、多巴胺受体激动剂等，这些促排卵治疗效果可通过常用的疗效评估指标及计算方法来统计。中华医学会生殖医学分会部分专家结合近年来国内、外相关领域研究进展及临床应用，对促排卵药物在ART中的应用达成共识，以指导规范的临床应用。 关键词：辅助生殖技术(ART)；促排卵；促性腺激素(Gn)；促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)；促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A)1、辅助生殖促排卵药物治疗的目标辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)的重要内容之一是诱导排卵（ovulation induction，OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)，OI指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。COS指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。最常用的OI药物为克罗米芬(clomiphene citrate，CC)，芳香化酶抑制剂近年来应用也逐渐增加。最早期的体外受精一胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技术在自然周期进行，获卵少，可供移植的胚胎少，成功率很低。COS技术极人地改变了这种局面，对提高IVF-ET成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)和多胎妊娠(multifetal pregnancy)是COS常见并发症。如何合理、适度地应用促排卵药物，制定标准监测评价指标，越来越成为生殖医生临床实践中需要重点考虑的问题。中华医学会生殖医学分会专家组初拟此促排卵治疗共识，以期为临床生殖医学工作者提供更佳的操作依据。2 适应证及禁忌证2．1 OI适应证和禁忌证2．1．1 适应证①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑性排卵障碍；②黄体功能不足；③因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产；④其它，如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。2．1．2 慎用于以下情况 ①卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征；②急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞；④先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者；⑥男方无精子症，暂无供精标本可提供者；⑦其它，如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者(如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等）等情况。2．2 COS的适应证和禁忌证COS过程涉及非生理剂量的促性腺激素( gonadotropin，Gn）运用及超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌症．以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。2．2．1 适应证 需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。2．2．2 慎用于以下情况 ①原发或继发性卵巢功能衰竭；②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤：④血栓栓塞史或血栓形成倾向；⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。2．2．3 禁用于以下情况 ①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病；②具有吸毒等严重不良嗜好；③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。3 药物的分类及其药理作用3．1抗雌激素类——CCCC主要成分为枸橼酸氯米芬，CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂是由约38％顺式异构体(zuclomiphere，珠式CC)和约62％反式异构体(enclomiphee，恩式CC)组成。恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而珠式CC则是完全的抗雌激素效应，珠式CC诱导排卵的效果比思式高5倍。CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5～7 d。CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势．通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，于是排卵。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。服药当日，CC抗雌激素效应表现为潮热，3～5 d后表现为宫颈黏液和内膜改变，同时也可影响了宫内膜厚度。当CC与雌激素一同使用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。3．2芳香化酶抑制剂来曲唑(LE)口服后可完全被吸收，平均终末半衰期人约为45 h(范围30～60 h)，主要在肝脏代谢。在临床应用中，LE的耐受性好，主要的副作用为胃肠道反应，其他副作用包括潮热红、头痛和背痛。LE促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下2个方面：阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水甲．可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育；在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。3．3 Gn类Gn类药物分为2大类：天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)，基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。rFSH分为α和β2种，均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞，通过制备得到生化纯度超过99％的FSH制剂，平均比活性均可达到13 000 IU／mg。有粉针剂和水针剂2种剂型，水针剂的不良反应轻微，可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。可促进性腺功能障碍(卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长，并可用于ART促使多个卵泡发育。rFSHα皮下给药后，绝对生物利用度约为70％。多次给药后，在3～4 d内蓄积3倍达到稳态。rFSHβ肌肉注射或皮下注射后，达峰时间为12 h，半衰期约40 h，绝对生物利用度约77％。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药约高1.5～2.5倍。rLH(rLHα）为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂，每支含LH 75 IU。其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上 LH／hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育；在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。1 50 IU剂量皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其药物血浆峰值浓度（Cmax）为1.1 IU／L，绝对生物利用度约为60％。hMG含有等量的FSH和LH，有国产hMG和进口高纯度uhMG 2种。为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，以FSH效价计，每支含FSH 75 IU。国产hMG在我国已应用多年，可独立作为促排卵治疗用药。进口高纯度uhMG，纯度>95％，其LH活性较非hCG驱动的LH活性其有更长的半衰期和更高的生物活性。hCG分uhCG和rhCG 2类，uhCG为白色或类白包冻干块状物或粉末注射剂，剂型为每支5 000 IU、2 000IU、1 000IU和500IU；rhCG为水针剂，每支为250μg，注射rhCG 250 μg与注射uhCG 5 000 IU和10 000 IU对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。uhcG：血药浓度达峰时间约12h，120 h后降至稳定的低浓度，给药32～36 h内发生排卵。rhCG：中国妇女单剂量皮下注射 250 μg，Cmax为380.89±177.63 IU／L．药物达峰时（Tmax)为27 .57±11.98 h，分布半衰期(T1/2a)为19.39±9.18 h，消除半衰期(T1/2b)为77.26±45.17 h，曲线下面积(AUC)为每小时48 536.61±30 861.00 IU／L。3．4促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂(GnRH agonist，GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRH antagonist，GnRH-A)。3.4.1 GnRH-a天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90％，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性；或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可能减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放(flare up)，在首次给药的12 h内．血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用(down regulation)，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14 d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被机体吸收。Tmax=0.63±0.26 h，Cmax=1.85±0.23 μg／L；经过3～4 h的分布期之后，生物半衰期为7.6±1.6 h。曲普端林由肝、肾共同清除。3.4.2 GnRH-AGnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。它与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。一项包括45个随机对照试验(RCT)共 7 511名妇女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-A的患者OHSS的发生率明显低丁使用GnRH-a的患者，差异有统计学意义。在低反应患者中，GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。3．5 促排卵的辅助用药3.5.1口服避孕药(OC）：OC自 1980年开始用于ART中，主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性，之后这一应用被更为有效的GnRH-a降调节作用所取代，但OC在促排卵过程中的其他益处仍被广泛利用。例如黄体期开始的长方案中，GnRH-a给药初期的“flare-up”作用可能导致功能性卵巢囊肿，并对IVF的结局产生不利影响，提前给予OC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠；利用OC调整月经周期的作用，选择促排卵开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。3.5.2二甲双胍 胰岛素抵抗(IR)是PCOS 的重要特征之一，高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生，降低肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，导致高雄激素血症；另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织(如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据，在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70％～80％，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。3．6其他多巴胺(DA)在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，DA受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于DA受体的药物。DA受体可分成2类5种亚型，它们各具有不同的功能药理特征。3.6.1溴隐亭 是治疗泌乳素(prolactin，PRI)腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物，是大多数PRL腺瘤的首选治疗药物，为多巴胺2受体激动剂，兼有轻微拮抗多巴胺l受体的作用。口服吸收迅速完全，绝大部分能进入大脑。口服l～3 h后血药浓度达峰值，服药后1～2 h即发挥降低PRL的作用，5～10 h达最大效应(血浆PRL降低80％以上)，并维持8～12 h。溴隐亭进入体内后90％～96％与血清蛋白结合，血浆半衰期约为6～8 h。药物主要在肝脏代谢，原药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅6％经肾排泄。与正常细胞或肿瘤细胞膜上的多巴胺2受体结合，导致细胞内腺甘酸环化酶活性下降，细胞内合成PRL系统关闭，PRLmRNA转录和PRL合成受到抑制，使胞质内分泌颗粒明显减少，进而使PRL合成和释放减少，降低血PRL水平，从而解除高泌乳素血症(HPRL)对GnRH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。口服使用剂最为2.5～12.5 mg／d，一般从小剂量开始，bid，每次1.25mg(半片)，餐中进服，若连服3 d无不适，可增加剂量为2.5 mg，bid，能够适应，以后可加量至每日3～4次，根据血PRL下降情况调整最佳剂量。3个月为1个疗程。阴道放置可取得与口服相似的疗效。单次阴道给药药效可持续24 h之久．且胃肠道反应较小。现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用，对妊娠妇女在撤药期应严密监控。3.6.2 其他多巴胺受体激动剂 卡麦角林(cabergoline)和诺果宁(又名喹高利特，quinagolide)，均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂，抑制PRL的作用更强大而部良反应相对减少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗(15 mg／d溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用卡麦角林或诺果宁后50％以上有效。诺果宁每日服用1次，每次75～300 μg：卡麦角林每周1～2次，常用剂量为0.5～2.0 mg。最近的研究表明，卡麦角林在治疗顽固性HPRL的停经／月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。4 辅助生殖药物治疗方案4.1 OI方案(配合IUI或指导同房试孕)4.1.1 CC 自月经周期第2～6日开始，推荐起始剂量为50 mg／d，连用5 d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量(递增剂量50 mg／d)，最大剂量为150mg／d。其它用法：单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn、或合并二甲双胍、或合并低剂量糖皮质激素来诱发排卵。主要用于①PCOS：推荐CC作为PCOS一线促排卵治疗。CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3～6个月，治疗超过6个月不推荐再用CC；CC成功诱导排卵3～4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗；②黄体功能不足：对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵；③因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素．CC可有效改善排卵不良，有助于纠正不孕；④其它：不明原因不孕症、EMs I或II期等，CC有益于患者获得临床妊娠。4.1.2芳香化酶抑制剂LE自月经第2～6日开始使用，推荐起始剂量为2.5 mg／d，连用5 d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量(递增剂量2.5 mg／d)，最大剂量为7.5 mg／d；其它用法：LE可合并Gn，增加卵巢对Gn敏感性，降低Gn用量。主要用于①PCOS：现有的Meta分析和RCT研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计学差异，因此LE 可能成为PCOS一线促排卵药物；②其它：对不明原因不孕症、EMs I期或II期，LE的疗效尚不明确。4.1.3 Gn 包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。自月经周期第2～6日开始．推荐hMG或FSH起始剂量不超过75 Iu／d．隔日或每日肌肉注射；应用7～14 d卵巢无反应，逐渐增加剂量(递增剂量为原剂量50％或l00％)，如有优势卵泡发育，保持该剂量不变，如应用7 d仍无优势卵泡，继续递增剂量，最大应用剂量为225 Iu／d。其它用法：Gn可合并LE或CC使用，增加卵巢对Gn的敏感性，降低Gn用量。rLH 可以应用于低Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者，配合其它Gn诱导排卵。hCG一般用于对成熟卵泡的触发排卵，5 000～10 000IU注射，模拟内源性LH峰值，可预测排卯时间。主要用于①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：建议FSH与LH同时参与诱导排卵。推荐hMG作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药，经济、有效、患者耐受性好；建议在诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；②PCOS：Gn作为PCOS二线促排卵方案用药，应用于CC抵抗患者；建议选择小剂量FSH递增方案；FSHI起始剂量为50～75 IU／d；注射FSH 14 d卵巢无反应，逐渐增加FSH用量，7 d为一观察期；递增剂量约为前次剂量的50％，可有效减少卵巢过度刺激，FSH最大应用剂量不超过225 IU／d；FSH诱导排卵治疗不建议超过6个排卵周期；③黄体功能不足：临床经验性应用Gn治疗黄体功能不足；④因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的促排卵药物剂量；⑤其它：不明原因不孕症、EMs I期或II期，配合IUI治疗而有益于妊娠结局。4.1.4应用促排卵药物的注意事项 包括多胎妊娠、OHSS、流产及卵巢肿瘤等。4.1.5诱导排卵取消标准 诱导排卵时有>3枚优势卵泡( 卵泡直径≥14 mm )，建议取消周期治疗。4.2 COS方案介绍4.2.1 GnRH-a长方案 长方案是目前COS中使用最普遍的方案，其使用办法是从月经周期的第1日或黄体期中期开始使用GnRH-a，14～2l d后垂体达到降调节时(降调节标准为LH<5IU/L，E2<50 ng／L，内膜<4～5 mm，无功能性囊肿)，再开始用外源性Gn促排卵，并维持GnRH-a的使用直至hCG注射日。长方案中GnRH-a可使用短效制剂全量、半量或1/3量。在垂体达到降调节后GnRH-a的剂量可以减半，但目前没有证据支持垂体降调节后减量能提高妊娠率。另外，也可选用GnRH-a的长效缓释制剂。长效制剂的优点是一次注射即能达到降调节效果，避免短效制剂的多次注射，缺点是垂体可能过度抑制，增加Gn的使用剂量和天数。为了降低长效制剂对垂体的抑制程度，近年来在长方案中，长效GnRH-a的剂量逐步被减为半量、1/3量、l/4量，甚至1／10量。2013年Cochrane分析的结果显示，长方案中2种制剂的临床妊娠率和OHSS率无显著差别，但长效制剂的Gn用量更高，促排卵天数更长。在垂体达到降调节标准后，Cm的启动时机还要综合考虑已募集的窦卵泡大小及其同步性。如果窦卵泡径线过小，还不能对FSH发生反应时，可适当推迟启动时机。当窦卵泡径线相差过大时，外源性Gn的启动可能加大卵泡间的区别，出现卵泡发育不同步。Gn的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡(antral follicle count，AFC)、基础FSH和体表面积综合决定。一般≥35岁者可用225～300 IU／d启动，30～35岁者可用150～225 IU／d或更低剂量启动，<30岁者可用112.5～150.0 IU／d启动。用药4～5 d后超声监测卵泡发育和血E2水平。根据卵泡数目、卵泡直径和血中FSH、LH和E2水平调整Gn的用量。当2～3个主导卵泡直径达到1 8 mm，平均每成熟卵泡E2水平为200～300 ng／L时，注射hCG5 000～10 000 1U或rhCG 0.25 μg，36～38 h后取卵；通常Gn促排卵时间为10～13 d左右。长方案的优点是抑制早发LH峰的发生，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵数目多，临床妊娠率稳定，并可通过调整启动时间而避免周末休息日取卵。长方案的缺点是垂体降调节后的低雌激素水平导致发生围绝经期改变，以及黄体功能不足，OHSS的发生率增加，Gn用量、时间和费用均增加，治疗时间长。激动剂的激发作用还可能会产生黄体囊肿。一般在使用激动剂1周后需复查是否有囊肿。如果囊肿大小在2 cm左右，可进行穿刺引流并送病理检查。2011年Meta分析显示，与短方案和超短方案相比，长方案的获卵数更多，临床妊娠率更高，但使用的Gn量也更多。4.2.2 GnRH-a短方案 GnRH-a短方案是利用GnRH-a的激发作用，通常月经第2日开始使用短效激动剂直至注射hCG日，第3日开始用Gn促排卵。由于GnRH-a的激发作用持续几天，短方案中Gn促排卵的第4～5日监测时LH水平仍可能高于基础值。判断是否出现早发LH峰时应慎重，需结合孕酮水平进行分析。在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案；现短方案多应用于卵巢反应不良的患者。4.2.3 GnRH-a超短方案 GnRH-a超短方案也是利用GnRH-a的激发作用，通常月经第2日开始使用短效激动剂，第3日开始用Gn促排卵，使用Gn的第4日停用短效激动剂。超短方案也大多应用于卵巢储备差的患者。4.2.4 GnRH-a超长方案 GnRH-a超长方案是月经第2日注射长效GnRH-a全量或半量，28 d后注射第2次全量或半量，14 d 后根据FSII、LH和E2水平、卵泡直径及数量启动Gn促排卵，或者在首次注射长效GnRH-a全量或半量28 d后，使用短效GnRH-a的同时启动Gn促排卵。国内还有改良超长方案，即在黄体中期使用长效GnRH-a半量，14d后再肌肉注射长效GnRH-a半量，然后再等待14 d 后启动Gn促排卵。由于超长疗案可能对LH抑制较深，需要补充LH或用hMG 启动。其它监测与长方案相同。此方案主要适用于EMs患者或反复着床失败患者，但卵巢储备较少者慎用。4.2.5 GnRH-A方案 GnRH-A方案即在卵泡中晚期采用GnRH-A抑制提前出现的内源性LH峰的COS方案，具有使用方便、促排卵时间短、促排卵用药少且无“flare-up”效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低OHSS发生率等优点。①用药时机：GnRH-A的用药时机有2种方案，a) 固定给药疗案，即在给予Gn超促排卵后的第5～7日加用拮抗剂；b)灵活给药方案，即根据卵泡的大小和LH水平加用拮抗剂，一般选择当主导卵泡达直径14 mm或者LH≥10 IU／L时加用。②拮抗剂剂量选择：目前，第3代拮抗剂的剂型有2种，0.25mg和3mg，3mg剂型注射后如72 h后仍未注射hCG诱发排卵，需给予第2次用药；0.25mg剂型需每日使用至注射hCG日。③LH添加：在卵泡发育中晚期当LH<1 IU／L或高龄(年龄≥38岁)低反应患者可以考虑加用rLH 75～150 IU／d。④扳机时机及药物：拮抗剂方案的扳机时机与普通长、短方案相同，首选药物为hCG肌肉注射5 000～10 000 IU，如果出现多个卵泡发育，有OHSS发生高风险时，可以使用GnRH-a 0.1～0.2 mg+小剂量hCG(1 000～1 500 IU）诱导卵泡成熟。4．3各种方案的临床应用4.3.1卵巢正常反应人群卵巢正常反应的定义或者诊断，尚无统的共识或者指南。目前主要根据年龄、卵巢储备功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反应或高反应史，综台评价卵巢是否属于正常反应。单纯输卵管性因素或／和男性因素不孕女性为卵巢正常反应人群。预测卵巢正常反应的指标：①年龄<35岁；②卵巢储备功能正常[1.0～1.4μg/L<抗苗勒管激素(AMH)<3.5～4.0)μg/L，AFC为7～l 4个，基础FSH<10 IU/L]；③既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史。治疗方案：正常反应患者COH的目标是提高卵子质量，尽可能获得最佳的IVF结局。最合适的获卵数目为5～l5个，卵子成熟率高，质量佳，能够获得较好的IVF临床结局。①GnRH-a长方案：在正常反应人群中的治疗结局优于其它常规促排卵方案及微刺激方案，其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加。有利于卵泡生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜容受性。Gn启动剂量可以根据年龄、卵巢储备功能指标（AMH、AFC和基础FSH)、体质量指数(BMI）等个体化制定。2012年美国人类胚胎与生殖学会(ASRM)和欧洲人类胚胎与生殖学会(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)推荐150～200 IU/d启动。促排卵过程中，可以依据B超测量卵泡大小及血清E2、FSH、LH、P等水平．定期监测卵泡生长发育情况，及时调整Gn使用类型和剂量。②GnRH-A方案：拮抗剂方案在正常反应人群中亦是有效的促排卵方案。其与激动剂长方案的妊娠结局相似。由于拮抗剂方案用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻，依从性好，因此越来越受到青睐。4.3.2卵巢高反应人群 卵巢对Gn刺激异常敏感，多卵泡发育，OHSS发生的风险增加，并且超生理量的甾体激素环境可能会损害胚胎质量和子宫内膜容受性，影响妊娠结局。常见的诊断标准为：①超促排卵周期取卵数目>15个或由于卵泡发育过多取消周期；②超促排卵后发生中／重度OHSS；③超促排卵过程中检测到直径>12～14 mm的卵泡数>20个；④超促排卵过程中发生E2 >5 000 ng／L。卵巢高反应的常见人群为PCOS患者、年轻且低BMI患者。预测卵巢高反应的指标，①年龄：年轻女性高反应者多，一般<35岁；②卵巢的afc(数目、大小、均一度)：一般afc>20为高反应人群；③激素水平【基础FSH、基础AMH、抑制素B(inhibin B)】：AMH>4.5 IU预测高反应的假阳性和假阴性率均较低；④月经周期(menstrual cycle length)：月经周期长的稀发者发生高反应的几率大。曾有研究者设计预测高反应的模型，结果显示用AFC联合月经周期一起预测高反应准确率较高；⑤对促排卵药物的反应：在既往的促排卵周期中有多卵泡(直径12～14 mm卵泡>15个)发育，或采卵数目>18个，或既往有OHSS发生。常用治疗力案，①GnRH-A方案：通常Gn 100～200 IU/d启动，超声监测卵泡生长速度以调节Gn用量，主张逐渐增量方案，一次增量37.5～75.0 IU；可用GnRH-a/降低剂量hcG(3 000～5 000IU)，即GnRH-a+hCG降量双扳机可防止卵巢过度刺激；②不成熟卵体外成熟(IVM)方案：减少应用Gn的天数．卵泡生长至14 mm采卵、体外培养成熟后行ICSI；③微刺激方案：CC+小剂量Gn／LE+小剂量Gn。4.3.3卵巢低反应人群 卵巢低反应(poor ovarian response，POR)是卵巢对Gn刺激反应不良的病理状态、主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵少和低临床妊娠率。2011年ESHRE组织部分欧洲对POR有较多研究的专业人员在意大利的博洛尼亚进行讨沦，形成了POR诊断的共识标准，至少满足以下3条中的2条即可诊断为POR：①高龄(≥40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；②前次IVF 周期POR，常规方案获卵≤3个；③卵巢储备下降(AFC<5～7个或AMH<0.5～1.1 mg/L)。如果年龄或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断；若年龄≥40岁患者，有一项卵巢贮备功能检查异常也可诊断为POR。常见人群为①高龄；②前次超促排卵周期POR者；③具有影响卵巢储备和卵巢刺激反应性的获得性或遗传性疾病者，如卵巢手术、盆腔感染、化疗及盆腔放疗、遗传免疫性疾病和环境因素等：④高BMI者。其预测指标包括基础FSH、AFC、抑制素B、AMH、卵巢体积、卵巢刺激实验，其中基础FSH值、AFC和AMI是评价卵巢储备功能最常用的指标，是敏感性和特异性均较高的POR预测指标。常用治疗方案有①GnRH-a长方案：对POR患者降低GnRH-a剂量、使用Gn前停用GnRH-a的方案(GnRH-a“stop”能够降低取消率，提高获卵数和胚胎数，从而使妊娠率有升高的趋势；②GnRH-a短方案：此方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用，减少了垂体的过度抑制，但是大量资料显示其临床结局不优于长方案和拮抗剂方案；③GnRH-A方案：此疗案可减少Gn用量和缩短Gn用药时间，但IVF结局无统计学意义上的改善；④微刺激方案、改良自然周期和黄体期促排卵方案：对于一般低反应可先尝试常规COS方案，失败后再逐步尝试微刺激和自然周期方案；而对于极低反应者，可直接进行微刺激或自然周期。总之，没有绝对有效和最理想的方案，对于POR人群需要准确评估卵巢储备功能后选择个体化的促排卵方案。4.3.4卵巢慢反应人群 卵巢慢反应（suboptimal ovarian response，SOR)是指在固定剂量FSH治疗初期，卵泡募集和激素水平正常，在周期第7～10日继续给予相同剂量的FSH，血清E2水平及卵泡无明显增长。具体表现为卵泡刺激的第6～8 日没有直径>10 mm的卵泡；卵池刺激第6日E2 < 658.8～732.0 pmol／L；卵泡发育缓慢，由直径增长l～2mm／d减缓至3 d内增长< 2 mm。降调节后垂体抑制过深，而患者又缺乏内源性LH是SOR的主要原因；卵巢储备不足、携带LH变异体、GnRH-a剂量过大等也是慢反应的成因。SOR人群的处理包括①增加FSH剂量：当应用固定剂量FSH刺激到第8日而仍无优势卵泡或E2水下很低时，应加大FSH用量；但也有研究表明，单纯增加FSH并不能改善患者内源性LH极度缺乏的状态；②添加外源性LH：早卵泡期LH作用于卵泡膜细胞，通过促进雄激素合成使颗粒细胞产生E2增加，其增加可增强颗粒细胞FSH的敏感性，从而改善卵巢反应性；添加剂量75 IU／d便可达到满意效果；③进入周期前预处理：如果选择GnRH-a垂体降调节长方案，可考虑应用半量长效针剂甚至1／4～1／3剂量，以防止对垂体抑制过深。当LH<1.0 IU／L时，也可考虑适当后推Gn使用时间；还可考虑启动Gn时即应用含有LH成分的制剂；④选用非降调节周期促排卵治疗：当患者存在SOR病史甚至不良促排卵结局时，可以考虑更改方案，但临床结局是否可能改善仍需进以步探讨。4．4预处理及辅助治疗4.4.1口服避孕药推荐用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应及GnRH-a长方案前的预处理。目前国内常见的用法是：促排卵前1个月经周期3～5 d开始口服避孕药1片／d，用药2l d。若是长方案，后5 d叠加应用GnRH-a降调节。4.4.2二甲双胍 摊荐二甲双胍用于糖耐量异常和IR进行助孕的患者。目前国内较为常用的剂量是1 500 mg／d(500 mg，tid)，糖耐量异常和IR改善后再进行助孕治疗。尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率，但仍建议确妊娠后停用二甲双胍。4.4.3脱氢表雄酮(DHEA) 部分研究认为，DHEA的应用可以改善卵巢储备、提高自然及ART妊娠率、降低流产率。主要用于以下患者：①卵巢反应不良；②卵巢早老化(premature ovarian aging，POA)和卵巢储备低下(diminished ovarian reserve，DOR)；③卵巢早衰(premature ovarian failure，POF）。建议补充DHEA至少在IVF之前6周，国外通常的摊荐用量为25 mg，tid，1～2个月后复查睾酮水平，根捌用药期间激素检测及患者的耐受情况进行调整。4.4.4人重组生长激素 生长激素(growth hormone，GH)调节生殖过程的作用机制包括：①促进甾体激素和配子的生成；③促进雄激素向雌激素转化：③增加颗粒细胞对Gn的敏感性而促进卵泡发育：④增加LH的作用促进小卵泡发育，抑制卵泡闭锁。主要用于以下患者：GH缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄患者。GH通常与促排卵药物同时开始或在促排卵前一周期的黄体中期开始应用，用量为2～8 IU／d，至hCG注射日停药。对无卵巢反应不良史的患者应用GH无明显优势。5 疗效常用的评估指标及计算方法5.1 卵子质量评价方法合理的促排方案以获得数最适当的成熟卵母细胞为目的。取卵后通过对卵冠丘复合体（OCC）的观察初步判断卵母细胞的成熟度和卵母细胞的质量。在卵胞质内单精子注射过程时，去除丘和放射冠颗粒细胞后，能直接观察判断卵母细胞的核成熟度。理想的促排方案应能获得较高比例的l、2级OCC和MII期卵母纠胞；而不理想的促排卵，如促性腺激素起始时间，剂量和使用天数及hcG扳机时机不当时，卵泡成熟度合同不化较差，将会导致出现较高比例的MI期或GV期卵母细胞，且MII卵质量较差，进而影响随后卵母细胞受精，使受精率及卵利用率下降。OCC的评分在一定程度上可作为评价促排方案和预测胚胎发育潜能的依据，具体评分方法如下：5.1.1 1级OCC(成熟) 具有完全扩展的卵丘细胞，完全分散排列的放射冠，卵母细胞有清晰的透明带，胞质均匀，第一极体(Pb 1)已排出。5.1.2 2级OCC(近成熟) 具有完全扩展的卵丘细胞，轻度紧密的放射冠。5.1.3 3级OCC(未成熟) 卵丘细胞未扩展，放射冠细胞排列紧密，卵胞质中可看到生发泡，膜颗粒细胞紧密。5.1.4 4级OCC(过熟) 扩展的卵丘细胞呈簇状排列，放射冠很分散常呈簇状不规则或不完整，卵胞质颗粒化或发暗。5.1.5 5级OCC(闭锁) 无卵丘细胞，如有放射冠细胞，多呈簇状或非常不规则，卵胞质轻度发暗或不呈均质状。正常卵母细胞应该为圆形结构，周围围绕光滑均一厚度适中的透明带，胞质颗牲均匀，第一极体大小正常、圆形或椭圆形，即卵母细胞核及胞质均有充分发育和适当的成熟度。恰当的促排方案扳机，应使卵母细胞成功恢复减数分裂并进入第二次减数分裂中期(即核成熟)，且有同步成熟的卵细胞质。利用卵母细胞的形态学特征，可以准确地判断卵母细胞核的成熟度，但目前仍缺乏判断卵母细胞质成熟的有效指标。卵母细胞核成熟度评估如下，①成熟卵母细胞(MII期)：卵胞质内生发泡消失，卵周间隙中可见Pb l；②中间成熟期卵母细胞(MI期)：胞质内生发泡消失，但卵周间隙中未见Pb l；③未成熟卵母细胞（GV期）：胞质内可见生发泡。5.2合子和胚胎质量评价方法细胞质和细胞核同步成熟的卵母细胞对于正常受精至关重要，同时细胞质的成熟还是受精卵和早期胚胎正常发育的重要物质基础。因此，正常受精卵的数目、随后胚胎发育时限、形态和移植后的临床妊娠结局也是评价促排方案疗效的重要指标。目前，较普遍采用的合子和胚胎评价方法如下：5.2.1合子的评估 授精后16～18 h，成熟的卵母细胞应完成受精，原核形成。具体表现为卵母细胞排出第二极体（Pb 2），胞质内出现2个原核(2PN)，等大并在胞质中央相互靠近；核仁数目相等；极体位置正常。5.2.2 卵裂期胚胎的评估 胚胎的发育遵循一定的时间规律：一般在ICSI后26±1 h／IVF后28±l h，合子的原核消失，胚胎分裂进入2-细胞阶段；受精后第2日，胚胎达到4-细胞阶段；受精后第3日，胚胎达到8-细胞阶段；胚胎分裂过快或过慢都可U能代表胚胎植入潜能降低，分裂过快的胚胎常代表为异常胚胎。因此，卵裂期胚胎评估主要指标之一是特定时间胚胎发育速度(形成的细胞数)是否合适；除此之外，胚胎质量的评价还包括：卵裂球大小、碎片及多核。具体卵裂期胚胎质量评估标准如下，I级：卵裂球等大，碎片很少（≤5％），胞质均匀透明；II级：9口裂球不完全等大，有少量碎片稍多（6％～20％），胞质均匀透明或存在少量空泡；III级：卵裂球不完全等大，有较多碎片（20％～50％），可能存在胞质颗粒不均或大量空泡；IV级：卵裂球不等大，有大量碎片（≥50％）；可能存在胞质颗粒不均，变黑，或有大量空泡。5.2.3 囊胚期 受精后的第5～6 日，胚胎应发育至囊胚期。囊胚的主要评估指标包括：囊胚腔、内细胞团及滋养层细胞3个要素。优质囊胚应为囊胚腔充分扩张甚至孵出，一定大小的内细胞团，细胞数多较多且紧密成团，向囊胚腔内突起，滋养层细胞呈菱形或多边形，数目较多，沿透明带内壁排列形成一层连续的上皮样结构。内细胞团对胚胎着床后胎儿发育有很好的预测价值，滋养层细胞对胚胎着床和发育的作用也很重要。囊胚的分级标准如下，根据囊胚腔的大小分为①1级（早期囊胚）：囊胚腔小于胚胎体积的1／2；②2级（囊胚）：囊胚腔>朋、胎体积的1／2；③3级（完全囊胚）：囊胚腔几乎占满了整个胚胎；④4级（扩张囊胚）：囊胚体积扩大，囊胚腔扩张，透明带变薄：⑤5级(孵化囊胚)：透明带出现破口，部分滋养层细胞开始从透明带破扣孵除；⑥6级（孵出囊）：囊胚完全从透明带中孵出，脱离透明带。对≥3级的囊胚进才能进行内细胞团和滋养层评分。内细胞团按3个等级评分，A级：细胞数多，紧密成团，突起明显；B级：细胞数较少，疏散或成群；C级：细胞数很少，难以辨别明显的内细胞团结构。滋养层也按3个等级计分，A级：细胞数多，形成一层连续的上皮样结构；B级：细胞数较少，上皮样结构不连续，较疏松；C级：细胞数很少。5.3关键评价指标MII卵率=取卵日成熟的MII卵数／获得卵母细胞总数×100％；可利用卵母细胞率=（MII卵数+IVM后成熟的卵数）／获卵总数×100％；IVF正常受精率= 2PN受精卵／卵母细胞总数×100％；ICSI 正常受精率=2PN受精卵／MII卵总数×100％；卵裂率=卵裂数／受精总数×100％；优质胚胎率（分裂球期胚胎）=（I级+II级胚胎数）／卵裂数× 100％；囊胚形成术=囊胚数／卵裂数×100％；着床率=着床胚胎数／移植胚胎数×100％；每刺激周期临床妊娠率=临床妊娠周期数／刺激周期数×100％；每移植周期临床妊娠率=临床妊娠周期数／移植周期数×100％；每刺激周期累积妊娠率=累积临床妊娠周期数（包括1个取卵周期内鲜胚与冻胚移植获得的妊娠周期数）／刺激周期数×100％；流产率=流产周期数／妊娠周期数×100％。其中：①临床妊娠的诊断以孕囊内可见胎心搏动为准，包括宫内、外妊娠；②流产诊断为妊娠不足28 周或胎儿体质量不足l 000 g终止妊娠。总之，促排卵用药通过影响卵子质量，进而影响胚胎的发育。在不Ⅷ的方案中，合理使用促排卵用药对胚胎的正常卵裂率、形态、发育潜能及降低碎片比例有益。然而，不合理的促排卵用药将会导致胚胎卵裂率，优质胚胎率，囊胚形成率及囊胚细胞数的下降，增加患者不良妊娠结局风险。此外，高剂量促排卵药物的应用还可能会增加早期胚胎非整倍体出现的概率，导致植入率下降及流产率上升。

阴阴道假丝酵母菌病，也称外阴阴道念珠菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）。1年内有症状并经真菌学证实的VVC发作4次或以上，称为复发性外阴阴道假丝酵母菌病（recurren